ABC-Transporter

ABC-Transporter sind eine Klasse von Membranproteinen, die als gemeinsames Strukturelement eine ATP-bindende Kassette (von englisch: ATP binding cassette, ABC) besitzen und spezifische Substrate aktiv über eine Zellmembran transportieren. Wenn die Substrate von ABC-Transportern gegen einen Konzentrationsgradienten transportiert werden, muss für den Vorgang Energie aufgewandt werden; das geschieht durch die Bindung und Hydrolyse von ATP an der ABC-Einheit. ABC-Transporter gehören damit zu den primär aktiven Transportern.

Die ABC-Transporter-Superfamilie umfasst eine der größten bekannten Proteinfamilien, mit Mitgliedern in fast jedem Organismus, vom Bakterium bis zum Säugetier. Auch Pflanzen besitzen ABC-Transporter. Die ABC-Transporter werden im Menschen in den meisten sezernierenden Epithelien, einschließlich Leber und Darm, exprimiert. Die ABC-Transporter rückten in den letzten Jahren in das Licht des Interesses, als erkannt wurde, dass sie eine beträchtliche medizinische, industrielle und ökonomische Bedeutung haben. So spielen sie eine große Rolle bei Resistenzen von potentiell pathogenen Bakterien gegen Antibiotika und Antimykotika und Pflanzen die Resistenz gegen Herbizide. Jährlich sterben zehntausende Menschen an Krebs, weil die Chemotherapie aufgrund der starken Expression von ABC-Transportern im Tumorgewebe fehlgeschlagen ist. Beim Menschen können Mutationen in einem Gen, das für einen ABC-Transporter kodiert, zu verschiedenen Stoffwechselkrankheiten führen.

Alle eukaryotischen ABC-Transporter sind Exporter. Einige sind sehr substratspezifisch, andere multispezifisch. Alle ABC-Transporter sind aktive Transporter, mit zur Zeit nur wenigen bekannten Ausnahmen: Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) ist ein Chlorid-Ionen Kanal und der Sulphonylrezeptor (SUR1) dient als Regulator eines Ionenkanals. Dessen Mutation führt zur sog. zystischen Fibrose. Dabei entsteht ein zäher Schleim in der Lunge und im Verdauungstrakt, was eine Neigung zu Infektionskrankheiten bewirkt.

Normalerweise liegt ein eukaryotischer ABC-Transporter als Dimer vor, wobei jedes der Dimere aus einer hydrophoben transmembranalen Domäne (TMD) und einer hydrophilen, die ATP-Kassette enthaltenden Domäne besteht. Die hydrophobe Permeasedomäne vermittelt den Transport des Substrats und ist für die Spezifität verantwortlich. Beim Menschen sind die meisten der bisher 49 bekannten ABC-Transporter jedoch Monomere, die aber ebenfalls insgesamt zwei TMD und zwei ATP bindenden Kassetten bestehen. Prokaryotische ABC-Transporter sind in der Regel Tetramere aus zwei membrandurchspannenden Permeaseuntereinheiten, die den eigentlichen Transport bewerkstelligen, und zwei ATPaseuntereinheiten. Nach derzeitigem Erkenntnisstand binden die ATPaseuntereinheiten spezifisch „ihre“ Permeaseuntereinheit. Ein funktioneller Transporter kann sowohl zwei verschiedene PermeaseUEs und ATPaseUEs, als auch aus zwei Homodimeren, oder aus einer Kombination von Homo- und Heterodimeren bestehen.

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Defekte in der Funktion der ABC-Transporter lösen verschiedenste Erkrankungen aus. Dazu zählen die zystische Fibrose, Adrenoleukodystrophie und spezielle Formen der spinocerebellären Ataxie.

Multiple Drug Resistance

Der MDR1-Transporter ist der erste im Menschen charakterisierte ABC-Transporter. MDR steht für Multiple Drug Resistance und bedeutet etwa „Resistenz gegen mehrere Medikamente“. Am Transporter beteiligt sind das Multiple Drug Resistance Protein 1 (MDR1) und das Multidrug Resistance-Related Protein 1 (MRP1).

MDR-Transporter kommen u. a. in der Blut-Hirn-Schranke, aber auch in Tumorzellen vor.

In der Blut-Hirn-Schranke verhindert dieser Transportertyp beispielsweise die zentrale Wirkung von Loperamid, einem Opioid.

In Krebszellen kann der Transporter eine unerwünschte Wirkung entfalten. Krebszellen mit hoher MDR-Expression können im Rahmen einer Chemotherapie eine erhöhte Toleranz gegenüber Cytostatika aufweisen.

Literatur

Amy Davidson & Jue Chen (2004): ATP-Binding Cassette Transporters in Bacteria. In: Annual Reviews of Biochemistry. Bd. 73, S. 241–268. PMID 15189142

Links

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=mono_001.chapter.137 The Human ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter Superfamily (NCBI, PubMed)