Agomelatin

Agomelatin ist eine dem Melatonin strukturell verwandte chemische Verbindung mit antidepressiver Wirkung, dessen Verwendung als Arzneistoff geprüft wird.

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Chemische Struktur

Die Molekülstrukturen von Agomelatin und Melatonin sind einander sehr ähnlich. Der Unterschied liegt im Ringsystem: Während Melatonin einen Indol-Kern hat, besitzt Agomelatin ein Naphthalin-Gerüst.

Pharmakologie

Agomelatin ist ein Analogon von Melatonin. Im Vergleich zu dem endogenen Neurohormon ist es jedoch metabolisch stabiler. Es bindet als selektiver und spezifischer Agonist an Melatonin-Rezeptoren vom Typ MT₁ und MT₂ im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus, dem Sitz der Inneren Uhr. Diese beiden Rezeptorsubtypen sind verantwortlich für die Funktion von Melatonin in der Regulation des circadianen Rhythmus. Agomelatin wirkt zusätzlich auch als kompetitiver Antagonist am Serotonin-Rezeptor (5-HT_2C). Dadurch kommt es zu einer vermehrten Ausschüttung von Noradrenalin und Dopamin im frontalen Cortex.^[1] Gleichzeitig normalisiert Agomelatin den gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus, der in den meisten Fällen mit einer Depression assoziiert ist.

Verträglichkeit

In den klinischen Studien wurde Agomelatin gut vertragen. Im Vergleich zu anderen antidepressiven Wirkstoffgruppen besitzt Agomelatin ein geringeres Nebenwirkungspotenzial. So wurden die für andere Antidepressiva typischen Nebenwirkungen (Libidioverlust, Erektionsstörungen und Gewichtszunahme) nicht beobachtet.

Klinische Prüfung

Im März 2006 befand sich das Agomelatin im fortgeschrittenen Stadium der Phase-III-Prüfung, also in breiter Testung an größeren Probandenzahlen zwecks Abschätzung des Haupt- und Nebenwirkungspotenzials. In Deutschland sind mehrere große Universitätskliniken (Frankfurt, Charité Berlin) an dem Verfahren beteiligt.

Die antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin wurde in mehreren großen multizentrischen placebokontrollierten klinischen Studien sowie in einer Reihe von weiteren placebokontrollierten Untersuchungen nachgewiesen. Diese Studien entsprechen der Vorgabe der europäischen Arzneimittelagentur EMEA. Die Ergebnisse belegen einen antidepressiven Effekt bei moderaten und schweren Depressionen in Dosierungen von 25 und 50 mg pro Tag.^[2][3] Weiterhin regulierte die Substanz auch die gestörte circadiane Rhythmik bei depressiven Menschen. In den Studien verbesserte Agomelatin die Schlafqualität und die Schlafarchitektur, ohne zu sedieren.^[4][5]

Zulassungsverfahren

Der Markenname Valdoxan^® wurde im April 2005 von dem französischen Hersteller Servier registriert. Ein erster Zulassungsantrag scheiterte 2006, nachdem das zuständige Beratergremium der EU-Arzneimittelbehörde EMEA aus den eingereichten Studienunterlagen keinen ausreichenden antidepressiven Effekt erkennen konnte, der ein Inverkehrbringen gerechtfertigt hätte.^[6]Agomelatin ist im September 2007 erneut zur Zulassung bei der EMEA eingereicht worden.^[7] Eine Entscheidung der EMEA ist frühestens bis Mitte 2008 zu erwarten.

Quellen

1. ↑ Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics - JPET 306:954-964, 2003. PMID 12750432
2. ↑ Loo H et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2002; 17: 239-247 PMID 12177586
3. ↑ Kennedy SH, Emsley R, Europ. Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93-100 PMID 16249073
4. ↑ Olié JP, Kasper S, Int. J. Neuropsychopharmacol 2007, PMID 17477888
5. ↑ Rouillon F, Int. Clin. Psychopharmacol. 2006; 21 (Suppl. 1) S 31-S35, PMID 16436938
6. ↑ Questions and Answers on Recommendation for Refusal of Marketing Authorisation for VALDOXAN/THYMANAX (PDF) - EMEA, 18.11.2006.
7. ↑ Quelle fehlt

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