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BRCA1BRCA1 (BReast CAncer 1, early-onset; deutsch: Brustkrebs 1, Manifestation im Kindesalter), in einigen Publikationen auch als Brustkrebsgen 1 bezeichnet, ist ein menschliches Gen, welches zur Klasse der Tumorsuppressorgene gehört. Weiteres empfehlenswertes Fachwissen
Funktion von BRCA1Das BRCA1 Gen codiert Proteine, die den Zellzyklus kontrollieren. Es löst gegebenenfalls eine Apoptose (programmierter Zelltod) aus, falls ein irreversibler DNA-Schaden in einer Zelle vorliegt. Es schützt mit dieser Funktion den Organismus vor Schäden durch potenzielle Tumorzellen. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich aus einer entarteten Körperzelle eine Tumorzelle entwickelt, wird dadurch deutlich gesenkt. Eine Mutation oder Deletion dieses Gens erhöht im Umkehrschluss die Wahrscheinlichkeit einer Tumorbildung, insbesondere für Brustkrebs (Mammakarzinom), Eierstockkrebs, (Ovarialkarzinom), Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) und Prostatakarzinom. Das von BRCA1 codierte Protein besteht aus 1863 Aminosäuren und hat eine Molare Masse von 207.732 Dalton. Es interagiert im Zellkern vieler normaler Körperzellentypen mit dem Protein RAD51 und dem von BRCA2 codierten Protein. Alle drei Proteine zusammen reparieren Unterbrechungen in geschädigter DNA. Diese Unterbrechungen können beispielsweise durch ionisierende Strahlungen hervorgerufen werden. Aber auch bei der Zellteilung können diese Unterbrechungen natürlicherweise entstehen. Die Funktionen und Interaktionen der drei DNA-Reparaturproteine sind Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten und noch nicht vollständig aufgeklärt bzw. verstanden.[1] Die Lage von BRCA 1 im GenomDas BRCA1-Gen liegt auf dem langen Arm (q-Arm) des Chromosoms 17 auf Band 21 zwischen den Basenpaaren 38.449.843 und 38.530.933.[2] Auswirkungen von BRCA1Es wird im allgemeinen angenommen, dass Mutationen von BRCA1 für 5 bis 10 Prozent aller Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind.[3][4] Eine neuere Studie kommt auf einen Wert von 8,5 %.[5] Daneben spielt BRCA1 eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Ovarialkarzinomen, Kolonkarzinomen und Prostatakarzinom. Im Jahr 2002 wurde mit dem ATM- oder BRCA3-Gen noch eine dritte Genvariante entdeckt, die vermutlich für weitere 10 bis 20 Prozent der erblichen Brustkrebsfälle verantwortlich ist. [6] BRCA1 GentestEs gibt einen Gentest, mit dessen Hilfe festgestellt werden kann, ob eine Patientin eine mutierte Form des BRCA1-Gens hat. Die Kosten für den Test betragen ca. 2.500 Euro.[7] Für Frauen mit familiärer Belastung für Brust- und Eierstockkrebs übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten für Beratung, Gentest und Früherkennungsprogramm. Als sinnvoll wird die Durchführung des Test angesehen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
Vor und nach Durchführung des Gentests sind intensive Gespräche mit der Patientin von großer Wichtigkeit.[9] [10] PräventionPatientinnen mit einer genetischen Prädisposition von BRCA1 bieten sich derzeit mehrere primär und sekundär präventive Maßnahmen an.[11] Primäre PräventionUnter einer primären Preventionen, auch Prophylaxe genannt, versteht man Maßnahmen zur Gesundheitsförderung beziehungsweise Gesunderhaltung des Patienten. ChemopräventionIn mehreren Studien wurde die adjuvante Therapie mit Tamoxifen, im Vergleich zur Placebogabe, bezüglich der primären Prävention einer Brustkrebserkrankung untersucht. Tamixofen ist ein selektiver Estrogenrezeptormodulator, der als Arzneistoff zur Therapie von Mammakarzinomen eingesetzt wird. Der Wirkstoff ist von der amerikanischen FDA auch zur Prävention von Brustkrebs bei Frauen mit erhöhtem Risiko zugelassen. Vier Jahre nach Beginn der sogenannten NASABP P-1-Studie war das Risiko für Östrogenrezeptor-positive Formen von Brustkrebs durch Tamoxifen um 49 Prozent reduziert.[12] In den zwei nachfolgenden Studien [13][14] konnte diese Risikoreduktion jedoch nicht nachgewiesen werden. Prophylaktische OvariektomieIn einer Studie konnte gezeigt werden, dass eine beidseitige prophylaktische Ovariektomie, das heißt die beidseitige vorbeugende Entfernung der Eierstöcke, eine Senkung des Brustkrebsrisikos bei Trägerinnen einer BRCA1-Mutation bewirkt.[15] Prophylaktische Mastektomiesiehe Hauptartikel Prophylaktische Mastektomie In mehreren randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass das Brustkrebsrisiko bei Mutationsträgerinnen von BRCA1 und BRCA2 durch eine vorbeugende beidseitige Brustentfernung (bilaterale prophylaktische Mastektomie) um über 90 Prozent gesenkt werden kann. [16] [17] [18] Sekundäre PräventionDas Ziel der sekundären Prävention ist es, die Mortalität durch Früherkennungsuntersuchungen zu reduzieren.[11] Mammografiesiehe Hauptartikel Mammografie Mammografie-Reihenuntersuchungen ab dem 50. Lebensjahr können insgesamt eine Senkung der Mortalität von bis zu 30 Prozent erzielen.[19] Der Hauptgrund für diese Erfolge liegt im frühzeitigen Erkennen von kleinen, Lymphknoten-negativen und hoch differenzierten Karzinomen.[20] BRCA1 und BRCA2 basierende Brustkrebserkranungen sind jedoch nur gering differenziert (Grading G3).[21] Zudem sind die Risikopatientinnen in der Mehrzahl jünger als die durchschnittlichen Brustkrebs-Patientinnen. Dadurch haben sie ein dichteres, mammografisch nur schwer beurteilbares, Drüsengewebe. Ein weiteres potenzielles Problem der Mammografie an BRCA1- und BRCA2-Risikopatientinnen stellt die ionisierende Röntgenstrahlung der Untersuchungsmethode dar, die möglicherweise DNA-Schäden in den Zellen der Patientinnen verursacht. Diese Schäden können durch die Mutationen der BRCA1- und BRCA2-Gene mit den entsprechenden Proteinen möglicherweise nicht ausreichend repariert werden (siehe BRCA1 und ionisierende Strahlungen). Sonografiesiehe Hauptartikel Sonografie Ultraschalluntersuchungen der Brust sind bei jungen Frauen mit einem erhöhten familiären Brustkrebsrisiko deutlich sensitiver als Mammografien.[22] Es liegen zu einer abschließenden Beurteilung allerdings noch zu wenige Daten aus Studien vor. Kernspintomografiesiehe Hauptartikel Magnetresonanztomographie Die Magnetresonanztomographie ist derzeit, bei der Diagnostik der genetisch bedingten Brustkrebserkrankungen, das Verfahren mit der höchsten Sensitivität. Es sollte das Diagnoseverfahren der Wahl bei jungen Frauen mit nachgewiesenem, erhöhtem Mammakarzinom-Risiko sein.[11] BRCA1 und ionisierende StrahlungenIonisierende Strahlungen, wie beispielsweise Röntgenstrahlung, sind in der Lage Schäden an der DNA zu verursachen. Diese Schäden an der DNA können Tumore verursachen. Da die Zellen des Körpers über ein DNA-Reparatursystem verfügen, können in den meisten Fällen die durch die ionisierende Strahlung entstandenen Schäden wieder repariert werden. Träger von Mutationen in den BRCA1- oder BRCA2-Genen verfügen jedoch in ihren Körperzellen über eine verminderte Fähigkeit zur DNA-Reparatur. In einer retrospektiven Studie an der International Agency for Research on Cancer in Lyon wurde untersucht, ob Röntgenuntersuchungen des Thorax möglicherweise das Brustkrebsrisiko erhöhen. Nach einer einmaligen Röntgenuntersuchung des Thorax erkrankten BRCA1/2-Trägerinnen zu 54 Prozent häufiger an Brustkrebs. Das Risiko erhöhte sich deutlich bei Frauen unter 40 Jahren und Frauen die vor dem 20. Lebensjahr eine entsprechende Untersuchung erhalten hatten, erkrankten mehr als viermal häufiger als Frauen, deren Thorax niemals geröntgt wurde.[23] Diese erste Studie lässt jedoch noch keine abschließende Beurteilung der Risiken von Röntgenuntersuchungen oder speziell Mammografien bei Risikopatientinnen zu. Retrospektiven Studien sind durch den sogenannten Recall Bias häufig verfälscht. So erinneren sich beispielsweise Frauen die an Brustkrebs erkrankt sind, möglicherweise häufiger an zurückliegende Röntgenuntersuchungen. Zudem fehlen in der Studie die Daten über die Dosis bei der Röntgenuntersuchung. Kausale Assoziationen sind über die Dosis-Wirkungs-Beziehung viel eindeutiger herzustellen.[23] Eine Studie über die Erhöhung des Brustkrebsriskos durch Mammografie bei Frauen mit BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen kommt zu dem Schluss, dass es offenbar keinen Zusammenhang zwischen Mammografie und einer deutlichen Zunahme von Krebserkrankungen in dieser Personengruppe gibt.[24] Die Entdeckung von BRCA1Eine Forschergruppe um den US-Amerikaner J.M. Hall entdeckte 1990 das später mit BRCA1 bezeichnete Gen durch Kopplungsanalysen bei Mormonen-Familien auf Chromosom 17.[25] Die Entdeckung des Brustkrebsgens war zum damaligen Zeitpunkt revolutionär und heftig umstritten. Eine genetische Prädisposition als eine Ursache für eine Krebserkrankung sprach gegen die damalige Lehrmeinung. 1994 wurde BRCA1 von Miki als erstes Brustkrebsgen kloniert.[26] 1994 wurde mit BRCA2 auf dem Chromosom 13q12-13 ein zweites Brustkrebsgen kartiert und positionell kloniert.[27] Bisher sind mehr als 75 verschiedene Mutationen von BRCA1 in mehr als 100 Familien beschrieben.[28][29] [30] BRCA1-PatenteIm Januar 2001 erteilte das Europäische Patentamt in München dem US-Biotech-Unternehmen Myriad Genetics ein Patent (EP 699 754) auf BRCA1.[31] Dies führte zu erheblichen internationalen Protesten.[32] 2004 widerrief dann das Europäische Patentamt die Rechte von Myriad.[7] Einzelnachweise
Literatur
Kategorien: Protein | Transkriptionsfaktor |
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Dieser Artikel basiert auf dem Artikel BRCA1 aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar. |