Bisphosphonate

Bisphosphonate (auch Diphosphonate) sind chemische Verbindungen, die über zwei Phosphonat-Gruppen verfügen.

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Verwendung

Einige Verbindungen dieses Typs werden in Medikamenten zur Behandlung der Osteoporose verwendet. Sie sind in Deutschland zur Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, des Osteodystrophia deformans und der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie zugelassen. Darüber hinaus finden sie Einsatz bei Knochenmetastasen.

Bisphosphonate dienen auch in Verbindung mit ^99mTechnetium als Tracer in dem nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren Skelettszintigrafie. Dabei werden sie in einer sehr niedrigen, pharmakologisch nicht wirksamen Dosis angewendet.

Das Bisphosphonat Lexidronam wird in Verbindung mit dem überwiegenden Beta-Strahler ¹⁵³Samarium zur palliativen analgetischen Therapie bei Knochenmetastasen eingesetzt.

Wirkmechanismus

Bisphosphonate haben eine hohe Affinität zur Knochenoberfläche, insbesondere im Bereich der so genannten Resorptionslakunen. Sie hemmen die Osteoklasten und führen dadurch zu einer verminderten Knochenresorption. Bei älteren Substanzen geschieht dies durch Hemmung der osteoklastischen Protonenpumpe. Neuere Präparate wirken zusätztlich in dem sie Wachstumsfaktoren der Osteoklasten hemmen und damit eine Bildung von Knochenmetastasen unterdrücken.

Wirkstoffe

Bisphosphonate sind Diphosphat-Analoga, bei denen der Sauerstoff der P-O-P Bindung durch Kohlenstoff ersetzt ist. Verbindungen dieses Typs zählen zu den Phosphonaten. Sie unterliegen im Körper keiner enzymatischen Hydrolyse. Bevor man ihre therapeutische Wirkung bei Osteoporose entdeckte, wurden bereits Bisphosphonate unter anderem als Waschmittelzusätze verwendet. Durch Modifikationen der Molekülstruktur wurden ihre therapeutischen Eigenschaften schrittweise verbessert. Zu den neueren Substanzen zählen die so genannten Aminobisphosphonate. In Deutschland sind folgende Bisphosphonate zugelassen: Alendronat, Clodronat, Etidronat, Ibandronat, Pamidronat, Risendronat, Tiludronat und Zoledronat. Zur Skelettszintigrafie wird unter anderem Oxidronat (HDP) verwendet.

Pharmakokinetik

Bisphosphonate werden im Darm schlecht resorbiert und bilden mit Calcium unlösliche Komplexe. Die Resorptionsquote nach oraler Einnahme liegt zwischen 1% und 10% der eingenommenen Dosis, teilweise ist sie noch geringer. Die Einnahmevorschriften müssen daher genau eingehalten werden. Bisphosphonate sollten morgens nüchtern mindestens 30 Minuten vor weiterer Nahrungsaufnahme oder anderen Medikamenten mit einem vollen Glas Leitungswasser eingenommen werden.

Etwa 20-50% der resorbierten Menge wird im Knochen gespeichert. Der Rest wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin oder Stuhl ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Bisphosphonate im Skelett beträgt viele Jahre, ähnlich wie bei Tetrazyklinen oder Strontium.

Nebenwirkungen

Bei oraler Gabe treten bei zwei bis zehn Prozent der Patienten gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall auf. Durch aufrechte Haltung während der Einnahme kann ein Rückfluss in die Speiseröhre und damit gastrointestinale Störungen vermieden werden. Durch Komplexbildung mit Kalziumionen im Darm können gelegentlich Hypokalzämien vorkommen. In Schwangerschaft und Stillzeit sind Bisphosphonate kontraindiziert.

In jüngster Zeit mehren sich Hinweise auf aseptische Knochennekrosen im Kieferbereich (ONJ - osteonecrosis of the jaw), die klinisch sehr den Symptomen einer Osteoradionekrose ähneln und sehr therapieresistent sind. Ein relevantes Risiko für eine BP-assoziierte ONJ besteht, wenn aufgrund einer malignen Grunderkrankung Bisphosphonate intravenös in hohen Dosen und über einen längeren Zeitraum verabreicht werden.

In der Skelettszintigrafie verwendete Bisphosphonate haben aufgrund der extrem niedrigen Dosierung keine Nebenwirkungen. Lediglich bei fehlerhafter Injektion in das Gewebe neben der Vene kommt es zu einem sehr kurz anhaltenden brennenden Gefühl. Die Einschränkungen der Indikation nuklearmedizinischer Untersuchungen in Schwangerschaft und Stillzeit sowie die Strahlenexposition durch das Radionuklid sind zu beachten.

Laut der sogenannten HORIZON-Studie trat bei Behandlung mit dem Bisphosphonat Zoledronsäure bei nicht wenigen Patientinnen (1,3 Prozent) auch schweres Vorhofflimmern auf, das bisher bei Bisphosphonaten nicht beobachtet worden war.^[1]

Weitere mögliche Nebenwirkungen von Bisphosphonaten sind Verwirrtheit sowie optische, akustische und olfaktorische Halluzinationen.

Quellen

1. ↑ Ergebnis der randomisierten HORIZON-Studie veröffentlicht im New England Journal of Medicine (NEJM 2007; 356:1809-1822), hier zitiert nach: Deutsches Ärzteblatt, 3. Mai 2007 [1]

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