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CalcineurinCalcineurin ist eine Phosphatase (Enzym), welche in der Regulation der Immunantwort eine Schlüsselrolle spielt. Sie ist auch als Protein Phosphatase 2B (PP2B) bekannt. Einige immunsupprimierende Medikamente wie Tacrolimus üben ihre Wirkung durch die Hemmung von Calcineurin aus. Weiteres empfehlenswertes Fachwissen
FunktionCalcineurin dephosphoryliert NF-AT (nuclear factor of activated T cells), einen Transkriptionsfaktor von T-Lymphozyten, welcher die Transkription diverser charakteristischer Gene, die unter anderm für die Synthese von Interleukinen verantwortlich sind, einleitet. Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphozyten eingeleitet und verstärkt. AktivierungswegeZum einen erfolgt die Aktivierung durch einen Calcium-Calmodulin-abhängigen Signalweg. Durch Bindung dieser beiden Komponenten erfährt Calcineurin eine strukturelle Veränderung, wodurch die autoinhibitorische Domäne, die C-terminal innerhalb der Calcineurin-Sequenz lokalisiert ist, das Phosphatase-Pattern freilegt. Erst durch diese Konformationsänderung wird die Dephosphorylierung von NF-AT möglich. Ein zweiter Aktivierungsmechanismus beruht auf der gezielten Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne durch Calpain. Hierdurch wird Calcineurin konstitutiv aktiviert. Neben NF-AT wird nach aktuellen Erkenntnissen auch Calcineurin in den Zellkern transportiert, wobei die genaue nukleäre Funktion von Calcineurin noch ungeklärt ist. Die essentielle Bedeutung für die volle transkriptionelle Aktivität der Calcineurin-NF-AT-Signalkaskade ist jedoch unumstritten. StrukturCalcineurin ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut, der katalytischen Untereinheit Calcineurin A (ca. 60 kDa) und der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (ca. 19 kDa). Die regulatorische Untereinheit trägt die Calcium-Bindestellen, wobei die katalytische Untereinheit sowohl die Calcineurin-B- als auch die Calmodulin-Bindestellen trägt. Man unterscheidet zwischen Calcineurin A α, β und γ, wobei die beiden erst genannten Isoformen ubiquitär, die γ-Isoform lediglich in den Hoden vorkommt. Für Calcineurin B existieren zwei Isoformen Calcineurin B 1 und 2. Pharmakologische BeeinflussungEinige Immunsuppressiva, welche bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, hemmen die Aktivierung des Calcineurins. Die bekanntesten Substanzen mit dieser Wirkung sind Ciclosporin und Tacrolimus. Calcineurin und TuberkuloseCalcineurin ist ebenfalls für die Expression von Coronin 1 verantwortlich. Dieses Protein wird von Mycobacterien gebunden und verhindert eine Verdauung durch die zellulären Lysosomen. Durch Hemmung von Calcineurin, z.B. mit Ciclosporin, lässt sich dieser Mechanismus unterdrücken. Hierin besteht ein möglicher zukünftiger Therapieansatz gegen die Tuberkulose, welcher bereits an Mäusen erfolgreich getestet wurde (Coronin-Knockouts und Ciclosporin behandelte Exemplare). Literatur
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Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Calcineurin aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar. |