Chlorpromazin

Chlorpromazin ist ein Phenothiazin-Derivat und ein Neuroleptikum von mittlerer Potenz. Chlorpromazin war der erste Arzneistoff aus der Gruppe der Neuroleptika und gilt als Grundstein der modernen Psychopharmaka-Therapie. Wie die später entwickelten Neuroleptika besitzt Chlorpromazin extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Um die Nebenwirkungen der Neuroleptika miteinander zu vergleichen, wurde die neuroleptische Potenz eingeführt, die diesen Nebenwirkungen eine Zahl zuordnet. Als Vergleichswert wurden den Nebenwirkungen von Chlorpromazin der Wert 1 zugegeordnet.

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Geschichte

Chlorpromazin wurde 1950 von dem Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc auf der Suche nach einem neuen Antihistaminikum synthetisiert. Es zeigte sich, dass Chlorpromazin neben einem antihistaminischen Effekt eine stark sedierende Wirkung hat. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker setzten daraufhin Chlorpromazin erfolgreich bei der Behandlung von Schizophrenien ein, wobei sich neben dem sedierenden Effekt eine starke antipsychotische Wirkung zeigte.

Henri Marie Laborit war etwa zur gleichen Zeit auf der Suche nach einem Wirkstoff, der die Angst von Patienten vor der Operation lindern konnte. Mit Chlorpromazin hatte er eine Substanz gefunden, die so stark sedierend wirkte, dass er die Wirkung später als "künstlichen Winterschlaf" beschrieb. Die Patienten seien bei Bewusstsein, aber sehr schläfrig und desinteressiert. Wenig später erkannte er die antipsychotische Wirkung.

Ab 1953 wurde das Chlorpromazin als Megaphen^® oder Largactil^® in Europa vermarktet, 1955 kam es als Thorazine^® in den USA auf den Markt.

Pharmakologie

  Infolge Blockade vieler Neurotransmitter-Rezeptoren ist das Wirkungsspektrum von Chlorpromazin sehr breit. Es wirkt antipsychotisch, sedierend, antiemetisch, lokalanästhetisch ganglienblockierend, anticholinerg, antiadrenerg und antihistaminisch. Die mittlere Tagesdosis beträgt 75 bis 150 mg, in Ausnahmefällen bis 500 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt 30 %, die Halbwertszeit (HWZ) beträgt 30 Stunden. Mehr als 75 Metabolite sind bekannt, ein aktiver Metabolit ist 7-Hydroxy-Chlorpromazin, das eine HWZ von 25 Stunden hat.

Chlorpromazin wirkt über eine reversible Blockade des D₂-Subtyps der Dopamin-Rezeptoren.

Bei Vergiftungen mit dem Fliegenpilz (Amanita muscaria), LSD und anderen stark psychisch wirkenden Drogen ist die Gabe eines klassischen Neuroleptikums wie Chlorpromazin meist nicht ausreichend. Klassische Neuroleptika sedieren zwar den Patienten und nehmen etwas von der Bedrohlichkeit der erlebten gestörten Wahrnehmung, sind jedoch keine direkten Antagonisten zu den meisten (illegalen) Drogen. So kann die LSD-Wirkung z.B. viel effektiver mit atypischen Neuroleptika aufgehoben werden, welche auch das serotonerge System blockieren.

Unerwünschte Wirkungen

Durch Beeinflussung des Wärmezentrums wird die Wärmeregulation gestört, wodurch bei niedrigen Temperaturen eine Hypothermie, bei hohen Temperaturen eine Hyperthermie ausgelöst werden kann. Des Weiteren kann es nach Gabe von Chlorpromazin zu allergischen Hautreaktionen und Leberfunktionsstörungen kommen. Selten beobachtet wird eine cholestatische Hepatose, die zum Tode führen kann.

Ferner werden Photosensibilität, Thrombosen, Menstruations- und Potenzstörungen, Leukopenie sowie eine ausgeprägte anticholinerge Wirkung beschrieben. Sehr selten kommt es zu Agranulozytose.

Biotransformation

Phenothiazine können eine große Zahl an Metaboliten bilden. Das Ringsystem kann hydroxyliert, die Seitenkette kann zunächst hydroxyliert, dann mit Glucuronsäure konjugiert werden. Das tertiäre Amin kann N-desalkyliert und das Schwefel-Atom zum Sulfoxid oxidiert werden.

Synthese

Ausgehend vom 3-Chlordiphenylamin wird durch Erhitzen mit Schwefel 2-Chlorphenothiazin erhalten. 3-Dimethylaminopropylchlorid alkyliert das Phenothiazin-Derivat im Basischen zu Chlorpromazin.

Analytik

Durch Oxidation entsteht aus Chlorpromazin eine farbige Verbindung. Die Gehaltsbestimmung kann gegen Perchlorsäure in Eisessig erfolgen. Als Endpunkterkennung bietet sich eine potentiometrische Messung ebenso wie Kristallviolett als Indikator an.

Anwendungsverbot

Da Chlorpromazin im Anhang IV der Verordnung 2377/90 (EWG) aufgeführt ist, ist seine Anwendung bei Lebensmittel-liefernden Tieren in der Europäischen Union generell verboten.

Literatur

• Bangen, Hans: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992. ISBN 3927408824
• Swazey, Judith: Chlorpromazine in Psychiatry. Cambridge 1974. ISBN 026219130X (Eines der ersten und besten Bücher zur Geschichte der modernen Psychopharmaka)

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