Cyclooxygenase-2

Die Cyclooxygenase-2 ist eine Unterform der Cyclooxygenasen, welche wiederum zu der großen Familie der Pathogen-Induzierbaren-Oxygenasen (PIOXs) gehören.

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Geschichte der Erforschung

Ab 1972 wurde spekuliert, dass es mehr als eine Cyclooxygenase gäbe. 1992 wurde das Gen und die primäre Proteinstruktur für die humane Cyclooxygenase-2 sequenziert. 1996 – 1999 wurde die kristallographische Struktur aufgeklärt, die auf den ersten Blick eine große Ähnlichkeit zu der Cyclooxygenase-1 zeigte. Ab 1999 gab es die ersten Cyclooxygenase-2-selektiven pharmakologischen Wirkstoffe. Seither werden die wesentlichen Unterschiede in Struktur, Herkunft, Vorkommen, Funktion und Regelung dieser beiden Cyclooxygenasen immer genauer untersucht und aufgeklärt.^[1]

Genetik

Die Cyclooxygenase-2 ist auf dem Chromosom 1q25.2-q25.3 kodiert. Es handelt sich um ein kompaktes Gen (8 kb). Die Transkription des COX-2-Gens ist vielfach induzierbar (im Gegensatz zur Cyclooxygenase-1). Wahrscheinlich vor der Zeit, in der sich die Wirbeltiere entwickelt haben, hat sich ihr Entwicklungsweg durch Genduplikation von der Cyclooxygenase-1 getrennt und ist ihren eigenen evolutionären Weg gegangen.^[1]

Struktur

Allgemeine Strukturaspekte sind unter Cyclooxygenasen beschrieben. Die Cyclooxygenase-2 hat 587 Aminosäuren. Für Details sind z. B. die frei zugängliche Datenbank UniProt^[2] und die Protein Data Bank^[3] gute Quellen.

Vorkommen im Organismus

Cyclooxygenasen sind im Inneren des endoplasmatischen Retikulums, innerhalb der Kernhülle und im Golgiapparat lokalisiert und haften der Innenseiten der Membranen dieser Zellkompartimente an.

Die COX-2 kommt in folgenden Geweben und Organen vor:

• COX-2 kommt in den Endothelzellen proliferierender Blutgefäße, entzündeter Gewebe, und in den Endothelzellen und monozytären Schaumzellen in atherosklerotischen Läsionen vor, (während die COX-1 in Endothelzellen normaler Blutgefäße vorkommt). COX-2 wird ferner durch Scherkräfte in Endothelzellen induziert. Die Rolle von COX-2 in der Atherosklerose und in der Angiogenese ist Gegenstand gegenwärtiger Forschung.
• COX-2 kommt in einer Reihe von Tumorzellen stark vermehrt vor. Da das durch sie gebildetes Prostaglandin-E2 die Bildung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren anregt und so die Angiogenese fördert, wird vermutet, dass COX-2 eine Rolle für das Tumorwachstum spielen könnte.^[1]
• In den Nieren kommt die COX-2 vor allem in der Macula densa konstitutiv vor und führt zu einer vermehrten Prostacyclinbildung, was die Reninbildung aktiviert.
• Im Gehirn wird COX-2 bei Entzündungen vermehrt induziert. Dies ist in den Endothelzellen der Gefäße des Hypothalamus z. B. in den Bereichen der zirkumventrikulären Organe der Fall, dort wird dann fieberinduzierendes PGE₂ gebildet. Aber auch in Gliazellen und Neuronen kann die COX-2-Bildung induziert werden. Sie ist höher bei Neugeborenen und kann im Hippocampus nach epileptischen Anfällen induziert werden.
• Im Rückenmark kommt COX-2 immer vor und ist dort in der Schmerzreizverarbeitung involviert.

Funktion

Neben der für die Cyclooxygenasen allgemeinen Funktion der Bildung von Prostaglandin-H₂ aus Arachidonsäure kann die Cyclooxygenase-2 auch sperrigere Substrate wie Endocannabinoide, z.B. Anandamid oder 2-Arachidonylglycerol zu Prostanoiden oxidieren, welche von Isomerasen weiter verstoffwechselt werden.^[1] Die Funktion der hierbei entstehenden Metabolite ist noch unbekannt.

Regelung ihrer Aktivität

Folgendes fördert die Expression der COX-2:

• Entzündungsmediatoren wie TNFα oder Interleukin-1β sowie Lipopolysaccharide.
• Wachstumsfaktoren, Onkogene, der MAP-Kinase-Weg, NFκB.
• Methandamid, ein Analogon der Endocannabinoide.^[1]

Folgendes hemmt die Expression der COX-2:

• Vitamin K₂ hemmt die COX-2 ^[4].
• Dexamethason führt zu einer Destabilisierung der mRNA der COX-2.

Bedeutung für Erkrankungen

• Entzündungen: COX-2 wird bei Entzündungsprozessen vermehrt transkribiert, die damit zusammenhängenden Symptome (Fieber, Schmerz) lassen sich effektiv mit COX-2-Hemmern behandeln, ohne die Nebeneffekte einer Hemmung der Cyclooxygenase-1 (z.B. auf Nieren und Magen).
• Onkologie: COX-2 wird in einer Vielzahl von malignen Tumoren, und zwar sowohl in den eigentlichen Tumorzellen als auch im umgebenden Stroma, induziert. Die im Tumorgewebe gebildeten Prostaglandine, insbesondere PGE₂, können dort sowohl das Tumorstroma (Angiogenese, Immunsuppression etc.) als auch Tumorzellen direkt (Proliferation, Hemmung des programmierten Zelltodes – Apoptose) auf multiple Weise beeinflussen. Daher werden derzeit Hoffnungen auf die präventive oder therapeutische Wirkung von COX-2 Inhibitoren in der Krebsbehandlung insbesondere von Tumoren des Magen-Darm-Traktes gesetzt, welche derzeit in mehreren klinischen Versuchen meist in Kombination mit anderen Therapeutika eingesetzt werden. Einer der, zumindest theoretischen, Vorteile der COX-2 gerichteten Therapie ist, dass sowohl die hochvariablen Tumorzellen, die sehr schnell einer Therapie entweichen können, als auch das relativ invariable Stroma angegriffen werden kann, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung erniedrigt werden sollte.
• Neurologie: Die normale Funktion der COX-2 in Hirnneuronen ist unklar, daher weiß man nicht, ob ein Langzeitgebrauch von COX-2-Hemmern einen physiologischen Effekt auf das Gehirn hat. COX-2 wird aber durch viele Stimuli induziert (z. B. durch Hypoxie, exzitatorisch wirkende Toxine, Entzündungen, epileptische Anfälle) und zwar in Astrozyten, Neuronen und Mikroglia. Ob diese Induktion gegen einen Zelltod schützt oder apoptotisch wirkt, ist nicht klar. Möglicherweise beeinflussen die Cyclooxygenasen die Entstehung von Morbus Alzheimer.

Pharmakologische Beeinflussung

COX-2-Hemmer hemmen vor allem die Aktivität der Cyclooxygenase-2. Zu dieser Wirkstoffgruppe gehören Celecoxib (Celebrex^®), Rofecoxib (Vioxx^®) und Valdecoxib (Bextra^®) sowie neuerdings Lumiracoxib (Prexige^®).

• Ob eine selektive COX-2-Inhibition thrombotische Ereignisse fördert (da in den Thrombozyten nur COX-1 vorkommt und dort vor allem das thrombosefördernde Thromboxan-A₂ gebildet wird, welches dann über das thrombosehemmende Prostacyclin dominieren würde) ist theoretisch denkbar. Tatsächlich musste Rofecoxib aus diesem Grund 2004 wieder vom Markt genommen werden.
• Obwohl theoretische Überlegungen und Versuchsergebnisse eine wesentliche Beteiligung der COX-2 an der Angiogenese nahelegen, kann diese bei chronischen Erkrankungen (Rheuma, Krebserkrankungen) wohl nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch COX-2-Hemmer gehemmt werden.^[1]

Referenzen

1. ↑ ^{a b c d e f} Simmons, D.L. et al. (2004): Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. In: Pharmacol. Rev. Bd. 56, S. 387-437. PMID 15317910
2. ↑ UniProt P35354
3. ↑ PDB COX-2
4. ↑ Plaza, S.M. und Lamson, D.W. (2005): Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. Altern Med Rev 10(1):24-35 (englisch).