Dasatinib

Dasatinib ist ein von Bristol-Myers Squibb entwickelter Wirkstoff zur Behandlung bestimmter Formen von Blutkrebs.

Hierzu zählen die chronische myeloische Leukämie (CML) und eine Form der akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ALL), bei denen ein als Philadelphia-Chromosom bezeichneter genetischer Defekt in den blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks nachweisbar ist.

Zu Beginn seiner Entwicklung wurde Dasatinib auch als BMS-354825 bezeichnet. Der Handelsname des Medikamentes ist Sprycel^®

Seit dem 28. Juni 2006 ist Dasatinib als Medikament in den USA und seit Ende November 2006 auch von der EU zugelassen. Der Einsatz ist zunächst auf die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit beschränkt.

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Funktionsweise

Wie der bereits im Jahr 2001 zugelassene Wirkstoff Imatinib ist Dasatinib ein Tyrosinkinaseinhibitor. Jedoch wirkt Dasatinib noch bei 32 von 33 bekannten Mutationen des Philadelphia-Chromosoms, bei denen Imatinib keine Wirkung zeigt. Allein bei der Genmutation T315I ist offenbar eine Bindung an die spezifische Bindungsstelle der Tyrosinkinase verhindert.

Wirksamkeits-Studie

In einer im Juni 2006 veröffentlichten Phase-1-Studie zur Dosis-Anpassung wurde Dasatinib an Patienten erprobt, die eine Imatinib-Resistenz oder eine Unverträglichkeit zeigten.[1] Bei 37 von 40 Patienten in der chronischen Phase der CML konnte eine komplette hämatologische Remission erzielt werden. Ein deutliches Ansprechen der Blutwerte wurde bei 31 von 44 Patienten erreicht, die sich in der akzelerierten Phase der CML bzw. der Blastenkrise befanden oder an Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) erkrankt waren. Die aktuellen 24 Monatsdaten (ASH-Abstract #734) zeigen weiterhin die hohe Wirksamkeit von Dasatinib. Durch Dasatinib eingeleitetes zytogenetisches Ansprechen bleibt bei Patienten mit CML in chronischer Phase (CP-CML), die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, dauerhaft.

Dauer der Wirksamkeit

Bei 95% der Patienten in der chronischen Phase hielt die Wirksamkeit während einer mittleren Beobachtungszeit von mehr als 12 Monaten an. Von den Patienten in der Akzelerationsphase der CML blieben 82% während einer mittleren Beobachtungszeit von 5 Monaten in der Remission. Fast alle Patienten in der Blastenkrise der CML oder mit Ph+ALL erlitten einen Rückfall innerhalb von 6 Monaten. Das progressionsfreie Überleben bei 15 Monaten lag bei 90 %, während das Gesamtüberleben 96 % betrug. Dosisunterbrechungen waren bei 87 % der Patienten nötig und eine Dosissenkung bei 73 %; die durchschnittlich verabreichte Tagesdosis betrug 101 mg (zwischen 11 – 171).

Nebenwirkungen

Langzeit-Wirkung und Nebenwirkungen von Dasatinib werden in aktuell laufenden Studien untersucht. Folgende häufiger vorkommende Nebenwirkungen sind bekannt: Kopfschmerz, Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Hautausschläge, Ödeme, Atemnot, Pleuraergüsse, Pilzerkrankungen und Gelenkschmerzen. Wesentlich seltener sind: Appetitlosigkeit, Lungenentzündung und Darmblutungen. Sehr selten sind: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Lungenödeme, Herzödeme, erhöhte Leber- und Kreatininwerte sowie Kalziummangel. Berichte über einen Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) 3/4 Grades und eine Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut (Neutropenie) wurden bei 48 % bzw. 49 % der Patienten verzeichnet. Nicht hämatologische Schädigungen bestanden hauptsächlich aus Durchfall (37 %), Kopfschmerzen (32 %), Müdigkeit (31 %) und Atemnot (30 %). 27 % der Patienten erlitten einen Pleuraerguss (abnorme Flüssigkeitsansammlung in der Pleurahöhle); was als Grad 1 – 2 bei 21 % und Grad 3 – 4 bei 6 % der Patienten eingestuft wurde.

Literatur

• Talpaz M, Shah N, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, Cortes J, O'Brien S, Nicaise C, Bleickardt E, Blackwood-Chirchir M, Iyer V, Chen T, Huang F, Decillis A, Sawyers C: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias.. In: N Engl J Med. 354, Nr. 24, 2006, S. 2531-41. PMID 16775234