Dipeptidylpeptidase IV

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Einleitung

Das Enzym Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) ist ein proteolytischer Biokatalysator der den sogenannten Exopeptidasen zugeordnet wird. Er spaltet vom N-terminalen Ende eines Peptides Dipeptide ab, wenn sich in AS(2)-Position bevorzugt Prolin- oder Alaninreste befinden. Wenn dagegen bei AS(3) ein Prolinrest steht, wird das Peptid durch DP IV nicht angegriffen:

                      AS(1)-AS(2)-AS(3)-AS(4)-AS(5)-AS(6)-......

(AS = Aminosäurereste, siehe auch Dipeptidylpeptidase IV/Chemismus und DP IV-Inhibitoren)

Schon vor einigen Jahren stellte Yaron (Israel) eine Reihe von biologisch aktiven Peptiden vor, die als potentielle Subsatrate der DP IV fungieren können. Sie alle haben die N-terminale Sequenz AS-Pro-.... . Einige dieser Substanzen wurden experimentell geprüft und sie konnten als Substrate der Dipeptidylpeptidase IV bestätigt werden. Dabei stellte sich heraus, dass durch die katalytische Hydrolyse (Spaltung) die biologische Wirkung ausgeschaltet oder geschwächt bzw. verstärkt wird. Es ist auch möglich, dass sich eine biologische Wirkung aus einem inaktiven Vorläufer erst ausbildet, oder dass keine Spaltung durch DP IV erfolgt. Dazu einige Beispiele:

Wirkungen

1.

Die Casomorphine sind kurzkettige Peptide, die erstmals aus dem β-Casein der Kuhmilch gewonnen wurden (Henschen, Brantl und Teschemacher, Max-Planck-Institute Martinsried und München). Sie sind in der Sequenz des Proteins enthalten und können aus ihm isoliert werden. Es handelt sich bei den Rinder-Casomorphinen um ein Heptapeptid und ein Pentapeptid. Beide Verbindungen haben physiologisch eine opioide Aktivität (etwa 4 % der des Morphins). Das Pentapeptid entsteht aus dem Heptapeptid durch C-terminale Sequenzverkürzung mittels Carboxypeptidase Y. β-Casomorphin-5 wird durch Dipeptidylpeptidase IV weiterhin schrittweise abgebaut und dabei inaktiviert:

β-Casomorphin-5 -

                        Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly

                                Phe-Pro-Gly

                                        Gly

2.

Die physiologisch aktive Substanz P wird durch DP IV limitierend hydrolysiert. Dabei kommt es zu einer meßbaren Aktivitätserhohung:

Substanz P -

                        Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-amid

                                Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-amid

                                        Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-amid

3.

Sehr interessant sind Arbeiten der Gruppe um Kreil aus Salzburg, das Gift der Honigbiene betreffend. Aus einem Vorläuferpeptid (Promelittin) wird durch Dipeptidylpeptidase IV das Bienengift Melittin freigesetzt, indem Schritt für Schritt 10 Dipeptide der Sequenz AS-Pro und AS-Ala abgespalten werden:

Promelittin -

                         Ala-Pro-Glu-Pro-Glu-Pro-Ala-Pro-Glu-Pro-
                         Glu-Ala-Asp-Ala-Glu-Ala-Asp-Pro-Glu-Ala-
                         Gly-Ile-Gly-Ala-Val-Leu-Lys-Val-Leu-Thr-
                         Thr-Gly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile-Ser-Trp-Ile-
                         Lys-Arg-Lys-Arg-Gln-Gln-Gly-Leu-Pro-Ala-
                         Leu-Ile-Ser-Trp-Ile-Lys-Arg-Lys-Arg-Gln-Gln-Gly

Melittin -

                         Gly-Ile-Gly-Ala-Val-Leu-Lys-Val-Leu-Thr-
                         Thr-Gly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile-Ser-Trp-Ile-
                         Lys-Arg-Lys-Arg-Gln-Gln-Gly-Leu-Pro-Ala-               
                         Leu-Ile-Ser-Trp-Ile-Lys-Arg-Lys-Arg-Gln-Gln-Gly

4.

Bradykinin ist trotz der N-terminalen Sequenz Arg-Pro- durch DP IV nicht hydrolysierbar, da in AS3-Position Pro steht (Arg-Pro-Pro-....)

Bradykinin –

                         Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

5.

Durch Hemmung der katalytischen Aktivität der Dipeptidyl Peptidase IV ist es möglich, die Wirkung dieses Enzyms auszuschalten. Dies führt zu der Forderung nach der Entwicklung effektiver und spezifischer Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV. Grundsätzlich sind die Spaltproduke der Enzymwirkung potentielle Enzymhemmer, insbesondere die Verbindungen AS-Pro. Effektiver sind die decarboxylierten Derivate, also die AS-Pyrrolidide. Kürzlich sind die β-Aminoacy-amide der allgemeinen Formel (siehe Schema 1) interessant geworden. Insbesondere die im Schema 2 gezeigte Verbindung wurde im Oktober 2006 unter der Bezeichnung Sitagliptin als Wirkstoff gegen Diabetes Typ II anerkannt (USA) und wird unter der Bezeichnung Januvia als Medikament vertrieben.

Bei der Wirkung der DP IV-Inhibitoren gegen Diabetes Typ II handelt es sich um einen grundsätzlich neuen Wirkmechanismus. Es ist bekannt, dass das Hormon Glucagon-like Peptide (GLP-1) die Freisetzung des Insulins anregt. Dipeptidyl Peptidase IV baut GLP-1 ab. Inhibitoren der DP IV verhindern diesen Abbau und bewirken damit die Förderung der Insulinfreisetzung indirekt. Da dieser Mechanismus im Darm abläuft, ist eine orale Applikation (Tablette) möglich.

6.

Vor einigen Jahren wurde durch einen Zusammenschluss von Forschungsgruppen der Universität Halle ( Neubert), der Charite Berlin ( Buntrock) und dem Betrieb Berlin-Chemie (Kaufmann) gefunden, dass die Substanz εZ(4-NO2)-Lys-Pro eine die Wundheilung fördernde Wirkungen besitzt, verbunden mit einer Stimulation der Bildung von Granulationsgewebe. Die Verbindung εZ(4-NO2)-Lys-Pro ist ein DP IV-Inhibitor. Falls ein kausaler Zusammenhang zwischen wundheilungsfördender Wirksamkeit und der DP IV Hemmung besteht, so ergibt sich eine interessante Schlussfolgerung: Die differenten kurativen Effekte werden zwar durch identische Rezeptoren (DP IV) ausgelöst, sie sind jedoch eine Folge unterschiedlicher Applikationsorte (bei den DP IV–Hemmern als Pharmaka gegen Diabetes Typ II erfolgt eine orale Anwendung in Tablettenform über den Darm. Im Gegensatz dazu wird bei der Wundheilung der Applikationsort durch die zu behandelnde Wunde bestimmt)

Siehe auch

• Chemismus der Dipeptidylpeptidase IV