Endothelin

  Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren bestehendes Peptid, das seine Wirkung u.a. an den glatten Muskelzellen der Gefäße sowie des Gastrointestinaltraktes entfaltet.

Als blutgefäßverändernde (vasoaktive) Substanz ist ist es ein Bestandteil des körpereigenen Systems zur Regulierung des Blutdruckes und hochwirksamer Vasokonstriktor. Seine gefäßverengende und damit blutdrucksteigendernde Wirkung ist einhundertmal höher als die des Noradrenalin. Es wurde zunächst angenommen, dass es nur im Endothel, einer die Innenwand der Blutgefäße des gesamten Körpers auskleidenden Zellschicht, gebildet werde. Tatsächlich sind aber viele Zellen zur Bildung und Freisetzung von Endothelin in der Lage.

Insbesondere bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose wird häufig ein erhöhter Endothelinspiegel beobachtet. Er beeinträchtigt auch die Kontraktionsfähigkeit des Herzens, den Herzrhythmus sowie die Durchblutung der Nieren. Seit einiger Zeit wird auch die Bedeutung von Endothelin bei verschiedenen Krebsarten, vor allem Prostata- und Brustkrebs, diskutiert.

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Isoformen

Es gibt mindestens 3 bekannte Varianten des Endothelins, die alle die selbe Anzahl an Aminosäuren besitzen. Von ihnen zeichnet sich Endothelin-1 (ET-1) durch eine besonders potente Wirkung im Herz-Kreislauf-System aus. Im menschlichen Körper werden darüber hinaus die Isoformen Endothelin-2 (ET-2) und Endothelin-3 (ET-3) gebildet. Während über die Funktion des bevorzugt in der Niere gebildeten Endothelin-2 wenig bekannt ist, konnte für Endothelin-3 zusätzlich eine Bedeutung im Zentralnervensystem (ZNS) nachgewiesen werden.

Darüber hinaus sind auch zahlreiche strukturell ähnliche Inhaltsstoffe aus Schlangengiften bekannt (sogenannte Sarafotoxine), die eine Endothelinwirkung besitzen.

Rezeptoren

Endothelin vermittelt seine Effekte über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Endothelinrezeptoren. Derzeit sind 2 Rezeptorsubtypen des Endothelinrezeptors bekannt, die als ET_A und ET_B bezeichnet werden. ET_A-Rezeptoren können unter anderem in glatten Muskelzellen der Blutgefäße gefunden werden, wo sie für die durch Endothelin-1 verursachte Vasokonstriktion verantwortlich sind. ET_B-Rezeptoren hingegen sind auf Endothel, Epithelzellen (ET-B1)und glatten Muskelzellen (ET-B2)nachweisbar. Eine Aktivierung endothelialer ET_B-Rezeptoren durch Endothelin-1 oder Endothelin-3 kann sowohl eine Vasodilatation (ET-B1:über eine Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO)) als auch eine Vasokonstriktion (ET-B2) zur Folge haben.

Endothelinantagonisten

Antagonisten des Endothelins (z. B. Bosentan, Sitaxentan, Atrasentan) werden derzeit als Orphan Drugs erfolgreich in der Therapie der Pulmonalen Hypertonie eingesetzt. Ein weiters Einsatzgebiet könnte in Zukunft die Therapie der Herzinsuffizienz sein, allerdings haben die Substanzen hier bisher trotz vielversprechender Ergebnisse im Tierversuch in der klinischen Anwendung enttäuscht. Die letzte Studie, der so genannte „EARTH Trial“, wurde 2004 beendet, nachdem keine Verbesserung der Symptome bei den behandelten Patienten eingetreten war.

Quellen

1. ↑ PDB 1EDN