Glatirameracetat

Glatirameracetat (Abk.: GA) (Entwicklungsname: Copolymer-1, Handelsname: Copaxone^®) ist ein immunmodulatorischer Arzneistoff, der zur Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt wird.

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Klinische Angaben

Zugelassene Anwendungsgebiete (Indikationen)

In der EU ist Glatirameracetat zur Behandlung der schubförmigen Multiple Sklerose zugelassen.

Art der Anwendung

Zunächst war der Arzneistoff als lyophilisiertes Pulver zugelassen, das Mannitol enthielt und vor dem Gebrauch täglich frisch mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke aus den mitglieferten Ampullen aufgelöst werden musste. Seit 2004 sind stattdessen Fertigspritzen erhältlich, in denen sich 18 mg GA (als Base) und 40 mg Mannitol befinden.

Glatirameracetat wird subkutan, das heißt unter die Haut (Subkutis) injiziert.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Verglichen mit Interferonen treten unter GA keine grippeähnlichen Nebenwirkungen auf. Am häufigsten kommt es zu lokalen Hautreaktionen wie Rötung, Juckreiz oder Verhärtung des entsprechenden Bereichs der Subkutis. Diese können durch Kühlung der Einstichstelle vor und nach der Injektion gemildert werden.

Selten kann es aus ungeklärter Ursache zu einer Nebenwirkung, die als SPIR (Sofortige Postinjektionsreaktion) bezeichnet wird, kommen. Unmittelbar nach der Injektion kommt es dann für kurze Zeit (ca. 2-5 Minuten) zu Atemnot, Beklemmungen, Angstgefühlen, Schweißausbrüchen und Herzrasen.

Neutralisierende Antikörper

In klinischen Studien konnten keine Neutralisierende Antikörper gegen GA festgestellt werden

Pharmakologische Eigenschaften

Zusammensetzung

Glatirameracetat ist ein heterogenes Gemisch synthetischer Polypeptide. Diese bestehen aus vier natürlichen Aminosäuren Alanin, Glutaminsäure, Lysin, und Tyrosin, welche in einem festen molaren Verhältnis von 0,14 zu 0,34 zu 0,43 zu 0,09 vorliegen. Die mittlere Molare Masse von GA liegt bei 5.000 bis 9.000 (4.700 bis 11.000) Dalton.^[1]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Wie Glatirameracetat in der Lage ist den Verlauf der MS günstig zu beeinflussen ist nicht sicher geklärt, die folgende möglichen Wirkmechanismen werden aktuell diskutiert:

1. Der chemisch Aufbau von GA ist dem des Myelin-Basischen-Protein (MBP) - insbesondere der Peptidsequen 82–100 -, einem Hauptbestandteil der Myelinschicht, sehr ähnlich. Immunzellen, die bei MS normalerweise die Myelinschicht angreifen würden, binden sich an den Wirkstoff und können so entschärft werden. ^[2]
2. Darüber hinaus bewirkt GA eine Verschiebung des Verhältnisses von entzündungsfördernden (Th1) zu entzündungshemmenden (Th2) Immunzellen.
3. GA fördert die Entstehung von regulatorisch wirkenden CD8 Immunzellen, die bei unbehandelten MS-Patienten üblicherweise deutlich vermindert sind.
4. GA fördert durch eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors Foxp3 (Forkhead box protein 3) die Umwandlung von konventionellen CD4+CD25- T-Zellen in CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen ^[3]

Sonstige Informationen

Geschichte

In den 1960ern wurden am Weizmann-Institut in Israel von Michael Sela und Ruth Arnon mehrere Versuchsreihen durchgeführt die klären sollten, welche minimalen chemischen Voraussetzungen ein Molekül besitzen müsse, um eine Immunreaktion des Organismus auszulösen, also zur Bildung von Antikörpern führen würde. Zusätzlich sollten dabei Aussagen gewonnen werden, wie es zur Spezifität der Immunreaktionen komme. Dazu wurde Gelatine mit kurzen Peptiden unterschiedlicher Zusammensetzung bestückt, wodurch die Immunogenität der Gelatine deutlich erhöht werden konnte, wenn Tyrosin, Tryptophan, Phenylalanin oder - hier in geringerem Ausmaß Cystein hinzugefügt wurde, während eine kovalente Bindung von Peptiden, die Alanin, Lysin, Glutaminsäure, Serin und Prolin enthielten, nicht der Fall war.^[4] Später erkannten sie, dass für die immunogenen Eigenschaften alleine die Peptidanteile und nicht die Gelatine verantwortlich war und dass solcherart synthetisch hergestellte Moleküle ab 4000 Dalton potente Antigene darstellten.^[5]

Anschließend wurde auch ein Polypetid synthestisiert, das dem Myelin-Basisprotein (MBP, engl. Myelin basic protein) ähneln sollte, um damit eine Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) bei Versuchstieren auszulösen.

Hergestellt wurden drei Polypeptide, die durch Copolymerisation gebildet und deshalb als Copolymere bezeichnet wurden.

Während durch keines der hergestellten Polypeptide eine EAE provoziert werden konnte, wurde stattdessen beobachtet und 1971 veröffentlicht, dass bei den in diesen Versuchsreihen verwendeten Hausmeerschweinchen eine EAE unterdrückt wurde.^[6] Dabei zeigten alle drei Copolymere diesen Schutzeffekt, wenn sie unter Zuhilfenahme von Freund-Adjuvans, einem stark immunstimulierenden und reizenden Adjuvans, intradermal verabreicht wurden. Eine Wirkung bei intravenöser Injektion mit Kochsalzlösung zeigte nur Copolymer-1. Dieses einfachste der drei Copolymere wies dabei auch die geringsten Nebenwirkungen auf.^[5] Copolymer-1 bzw. abgekürzt Cop-1, das diesen Arbeitsnamen bis 1996 behielt, sollte für die weitere Entwicklung somit ausschlaggebend sein.

In der Folge konnte nachgewiesen werden, dass dieser Schutzeffekt sich nicht auf einzelne Tierfamilien^{[7] [8]} beschränkte und unabhängig von der Art des verwendeten Auslösers für eine EAE bestand.^[5]

Wie Stanley Scheindlin angibt^[5], waren die Forscher nun überzeugt, anstatt einem pharmakologischen Arbeitsmittel ein potentielles Medikament gefunden zu haben. So folgten nun weitere vorklinische Studien zur Sicherheit der Substanz, wobei Labortieren (Mäusen, Ratten, Hasen und Beagles) unterschiedliche Dosen für unterschiedlich lange Zeiträume verabreicht wurden.

Die Zulassung unter dem Namen Copaxone^® folgte 1996 in den USA und im November 2001 für alle Mitgliedstaaten der EU durch die Firmen TEVA und Sanofi-Aventis, sodass es in Österreich ab Januar 2002 erhältlich war. Auch der Name „Copaxone“ nimmt mehrfach auf die Entwicklungsgeschichte der Substanz Bezug: „Cop“ für Copolymer, „ax(on)“ für Nerv(ensystem) und „one“ für (Copolymer-)1.

Derzeit ist das Medikament in 44 Ländern zugelassen.

Studien

Im Jahr 1977 wurden am Weizmann-Institut erste offene Studien mit dem Wirkstoff am Menschen durchgeführt, zunächst an vier Patienten mit weit fortgeschrittener Multipler Sklerose, gefolgt von vier Patienten mit einer Schubförmig remittierenden MS und zwölf, die an einer chronisch-progredienten Erkrankung litten. Die Ergnisse waren ermutigend genug, um eine randomisierte, kontrollierte Studie in Angriff zu nehmen.^[5]

Die Planung dieser Pilotstudie übernahm Murray B. Bornstein (1917-1995), von 1966 bis zu seiner Emeritierung 1988 Fakultätsmitglied des Albert Einstein College of Medicine in New York City. Der primäre Endpunkt der Studie war zu bestimmen, in welchem Ausmaß die Patienten schubfrei bleiben würden. Sekundäre Endpunkte waren die Frequenz der Exazerbationen und das Ausmaß des Behinderungsgrades nach Ablauf der Studie. 50 Patienten mit Schubförmig-remittierender MS wurden randomisiert, abgeschlossen werden konnte die Studie bei 48 Teilnehmern. Nachdem noch zuwenig Informationen über die Stabilität des Cop-1 zur Verfügung standen, erhielten die Patienten das Präparat in gefrorenem Zustand, ließen die Tagesration jeweils auftauen und injizierten sich diese selbst (nachdem sie entsprechend geschult worden waren) einmal täglich für zwei Jahre. Unter diesen Voraussetzungen erhielten 23 Patienten ein Plazebo (Kochsalz) und 25 Patienten Cop-1. Die Ergebnisse wurden 1987 im NEJM veröffentlicht.^[9] In der Plazebogruppe kam es zu 62 Exazerbationen, in der Verumgruppe zu 16. Während sich der Behinderungsgrad in der Plazebogruppe um 1,2 Einheiten verschlechterte, verbesserte sich der Behinderungsgrad in der Verumgruppe um 0,5 Einheiten.

1996 führte der United States Adopted Name Council in Chicago die Bezeichnung Glatiramer ein, wobei die Anfangsbuchstaben der vier beteiligten AS und die Endung „mer“ (für Polymer stehend) zur Namensgebung für die generischen Substanz herangezogen wurden, um damit den Richtlinien der Organisation für einfache und verständliche Bezeichnungen zu entsprechen.

In der Zulassungsstudie mit 251 Patienten über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren konnte eine Reduktion der Schubrate von ca. 30 % gegenüber Plazebo nachgewiesen werden.

Eine Langzeitstudie, die aus der Zulassungsstudie hervorgegangen ist, hat gezeigt, dass die Schubrate über einen längeren Beobachtungszeitraum hinweg weiter kontinuierlich sinkt. Die im Moment aktuellen 8-Jahres-Daten schreiben diese Entwicklung weiter fort und zeigen eine durchschnittliche Schubrate von nur noch 0,2 Schüben pro Jahr. Dazu ist anzumerken, dass die Teilnehmerzahl im Nachbetrachtungs Zeitraum deutlich gesunken ist (206 Patienten nach sechs Jahren – jährliche Schubrate 0,23. 142 Patienten nach acht Jahren). Es ist anzunehmen, dass hauptsächlich die Personen die Studie verlassen haben, bei denen GA weniger gut gewirkt hat, damit sollte zumindest ein Teil der deutlich gesunkenen Schubrate zusammenhängen. Andererseits können auch Personen eine weitere Studienteilnahme verweigern, deren Beschwerdefreiheit es ihnen ermöglicht, ihre Diagnose zu verdrängen.

Darüber hinaus konnte in einer MRT-basierenden Studie eine neuroprotektive Wirkung von GA gezeigt werden. Die Anzahl der Läsionen, die von vernarbten Entzündungsherden zu irreversibelen axonalen Schäden – sog. „Black Holes“ – übergehen, konnte unter der Gabe von GA halbiert werden.

Die schützende Wirkung von GA tritt allerdings erst nach einer Behandlungsdauer von etwa sechs Monaten ein.

Handelsnamen und Darreichungsformen

Copaxone^® 20mg als Lösung in Fertigspritzen zur subkutanen Injektion

Da Glatirameracetat aus den vier enthaltenen Aminosäuren, die nur in einem bestimmten Verhältnis vorliegen, nach dem Zufallsprinzip polymerisiert wird, muss die Wirksamkeit jeder in den Handel gelangenden Charge zunächst im Tierversuch überprüft werden.

Kosten

Die Kosten für das Medikament belaufen sich auf ca. 15.000 EUR (Apothekenabgabepreis) pro Jahr.

Quellen

1. ↑ www.copaxone.com: Prescribing-Information (PDF, engl.)
2. ↑ Aharoni, R., Teitelbaum, D., Arnon, R. & Sela, M. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, S.634–639.
3. ↑ Hong J et.al., Induction of CD4+CD25+ regulatory T cells by copolymer-I through activation of transcription factor Foxp3, in Proceedings of the National Academy of Sciences, 102/2005, S.6449–54.
4. ↑ Sela, M., Fuchs, S., and Arnon, R. Studies on the chemical basis of the antigenicity of proteins 5. Synthesis, characterization, and immunogenicity of some multichain and linear polypeptides containing tyrosine. Biochem. J. 85, 223–235 (1962)
5. ↑ ^{a b c d e} COPOLYMER 1: An Off-Beat Drug Development Story. Stanley Scheindlin; Molecular Interventions 4:6-9 (2004)
6. ↑ Teitelbaum D et.al., Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by a synthetic polypeptide., in Eur. J. Immunol. 1/1971, S.242–8
7. ↑ Teitelbaum D et.al., Suppression by several synthetic polypeptides of experimental allergic encephalomyelitis induced in guinea pigs and rabbits with bovine and human basic encephalitogen., in Eur J Immunol., 1973
8. ↑ Teitelbaum D et.al., Suppression of experimental allergic encephalomyelitis in Rhesus monkeys by a synthetic basic copolymer., in Clin Immunol Immunopathol., 1974
9. ↑ Bornstein MB, et.al., A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis., in NEJM, 317/1987, S.408–14.

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