Glykogen

  Das Glykogen (auch Glycogen, tierische Stärke oder Leberstärke) ist ein verzweigtes Polysaccharid (Vielfachzucker), das aus Glucose-Einheiten aufgebaut ist. Glykogen dient der kurz- bis mittelfristigen Speicherung und Bereitstellung des Energieträgers Glucose im menschlichen und tierischen Organismus. In Leber- und Muskelzellen wird bei einem Überangebot von Kohlenhydraten Glykogen aufgebaut. Bei vermehrtem Energiebedarf des Körpers wird das in der Leber gespeicherte Glykogen wieder zu Glucose aufgespalten und dem Gesamtorganismus zur Verfügung gestellt. Die Muskelzellen nutzen Glykogen ausschließlich zur Deckung ihres eigenen Energiebedarfs. Dieser Vorgang wird als Glykogenolyse bezeichnet.

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Struktur des Glykogens

  Glykogen besteht aus einem zentralen Protein (Glykogenin), an das bis zu 50.000 Glucosebausteine meist α-1,4-glykosidisch geknüpft sind. Alle 8 bis 12 Glucose-/Monosaccharid-Bausteine erfolgt neben der α-1,4-glykosidischen Bindung eine weitere α-1,6-glykosidische Verknüpfung, wodurch das Molekül baumartig verzweigt wird. So kann bei Bedarf an vielen verschiedenen Stellen innerhalb eines Moleküls Glykogen zu Glucose abgebaut werden. Amylopektin bezeichnet die glycosidisch 1,6 verknüpften Glycogenbestandteile und kommt auch in der pflanzlichen Stärke vor. Die Molare Masse des Glykogens beträgt etwa 10⁶ bis 10⁷Dalton.

Glykogen im menschlichen Stoffwechsel

Mit der Nahrung aufgenommene Stärke wird durch das Enzym alpha-Amylase im Darm in die beiden Disaccharide Maltose und Isomaltose gespalten, welche wiederum durch Enzyme schließlich in Glykogen überführt wird.

Der Muskel nutzt seinen Glykogenvorrat ausschließlich selbst, die Leber dient als Glykogenspeicher und stellt es hauptsächlich anderen Zellen zur Verfügung. Dies ist vor allem im Schlafzustand als Energieversorgung für Gehirnzellen, Zellen des Nebennierenmarks und Erythrozyten wichtig, da diese Zellen auf Glucose als Energielieferant angewiesen sind.

Der Blutzucker-Spiegel wird u.a. mittels Glykogenauf- und abbau durch verschiedene Hormone reguliert: Adrenalin und Glucagon regen den Glykogenabbau an, Insulin fördert den Glykogenaufbau. Dadurch ist der Glykogengehalt der Leber starken Schwankungen unterworfen. Im Hungerzustand beträgt er weniger als 1% des Gewichtes. Bei gutem Ernährungszustand und kohlenhydratreicher Kost kann er bis auf 10% des Lebergewichtes anwachsen.

Glykogen-Synthese

Für die Synthese eines Glykogenmoleküls wird jeweils ein so genanntes Core-Protein benötigt. Dieses Glykogenin getaufte Molekül bildet das Zentrum eines jeden Glykogen-Moleküls. Es besitzt selbst einige Moleküle α-1,4-glykosidisch gebundener Glucose, die von der Glykogen-Synthase als Primer benötigt werden – dieses Enzym gleitet wie der Schieber eines Reissverschlusses auf der bestehenden Kette von Glucose-Molekülen entlang und kann nicht selbst einen Startpunkt festlegen.

Glucose kommt in Körperzellen kaum in seiner freien Form vor, sondern ist an seinem 6-C-Atom phosphoryliert, damit es nicht durch die Zellmembran hinausdiffundieren und auch leichter verstoffwechselt werden kann. Damit das sogenannte Glucose-6-phosphat an bestehendes Glycogen angebaut werden kann, muss es zunächst durch eine Mutase in Glucose-1-phosphat isomerisiert und nachfolgend durch Uridintriphosphat aktiviert werden - es entsteht UDP-Glucose und freies Pyrophosphat, das zum Antrieb der Synthese schnell weiter in 2 anorganische (i = inorganic) Phosphatmoleküle zerlegt wird. Diese Aktivierung wird vom Enzym UDP-Glucose-Pyrophosphorylase katalysiert und folgt folgender Gleichung:

Glucose-1-phosphat + UTP → UDP-Glucose + PP_i

PP_i + H₂O → 2 P_i

Die aktivierte Glucose wird dann durch die Glykogen-Synthase an den Primer bzw. die bestehende Glykogenkette angefügt

Glykogen (n Glucose) + UDP-Glucose → Glykogen (n+1 Glucose) + UDP

Während die Glykogen-Synthase eine lange Kette erzeugt, ist ein anderes Enzym für die Verzweigung zuständig: Das branching enzyme (Verzweigungsenzym), auch Glykosyl-4-6-Transferase genannt, zerschneidet die Kette alle 7 bis 12 Glucose-Moleküle und fügt das abgeschnittene Stück „seitlich“ (alpha-1,6-glykosidisch) an eine mindestens 11 Moleküle lange Kette wieder an.

Glykogen-Abbau (Glykogenolyse)

Der lineare Anteil des Glykogens wird von dem Enzym Glykogen-Phosphorylase abgebaut. Dieses ist PALP (= Pyridoxalphosphat) abhängig. Es katalysiert die Bindung freien Phosphats am C-Atom 1 der Glucose. Dabei wird die glykosidische Bindung zwischen den Glucose-Molekülen aufgespalten und es entsteht Glucose-1-phosphat. Dieses kann von einer Mutase in Glucose-6-phosphat überführt werden. Glucose-6-phosphat ist die normale Form der Glucose in einer Zelle. Entstünde freie Glucose, müsste die Hexokinase, ein Enzym der Glykolyse, unter Energieverbrauch Glucose-6-phosphat herstellen, da sonst Glucose aus dem Extrazellulärraum weniger gut in die Zelle transportiert werden könnte, weil der Konzentrationsunterschied zwischen Extrazellularraum und Intrazellularraum weniger groß wäre.  

Die Glykogen-Phosphorylase kann Glykogen nur bis zum vierten Glucose-Molekül vor einer Verzweigungsstelle abbauen. An dieser Stelle kommt die Transferase (eine enzymatische Aktivität des Debranching enzyme) ins Spiel: Dieses Enzym überträgt drei der vier Glucose-Moleküle vor der Verzweigungsstelle auf eine andere Kette und fügt sie linear an. Das verbleibende alpha-1,6-glykosidisch gebundene Glucose-Molekül wird nun von der anderen enzymatischen Aktivität des Debranching enzyme abgespalten, wobei freie Glucose entsteht. Beim Glykogen-Abbau entstehen somit zu etwa 90% Glucose-1-phosphat, da im Schnitt nur jedes zehnte Glucose-Molekül an einer Verzweigungsstelle sitzt.

Mengenmäßig besitzt die Muskulatur die größte Glykogenmenge. Aber ihr fehlt das Enzym Glucose-6-phosphatase, welches den Phosphatrest am C-Atom 6 der Glucose abspalten kann. Dieses kommt nur in Leberzellen, Nierenzellen und Enterozyten vor. Somit kann die Leber ihren Glykogen-Speicher effektiv dazu benutzen, einen geringen Blutzuckerspiegel (z.B. nachts) abzupuffern.

Hormonelle Regulation des Auf- und Abbaus von Glykogen

  Sowohl von der Glykogenphosphorylase als auch von der Glykogensynthase gibt es zwei Formen: eine a- und eine b-Form. Die beiden Formen sind durch Phosphorylierung mittels einer Kinase bzw. Dephosphorylierung mittels einer Phosphatase ineinander umwandelbar. Da die a-Form jeweils wesentlich höhere Aktivität besitzt als die b-Form, kann auf diese Weise die Geschwindigkeit der jeweiligen Reaktion den Erfordernissen des Stoffwechsels angepasst werden.

Im Fall der Glykogenphosphorylase ist die phosphorylierte die a-Form. Sie wird durch eine hormonell gesteuerte Phosphorylase-Kinase phosphoryliert und eine ebenfalls hormonell gesteuerte Protein-Phosphatase dephosphoryliert. Während die b-Form durch allosterische Kontrolle (vor allem durch Adenosinmonophosphat (AMP) den lokalen Bedürfnissen in der Leberzelle angepasst wird, ist die a-Form immer aktiv und liefert in kurzer Zeit große Mengen an Glucose für periphere Gewebe. Die Überführung der inaktiven in die aktive Form durch Phosphorylierung ist hormongesteuert. Die Aktivierung der Glykogenphosphorylase durch die Kinase ist eine typische Stress-Reaktion. Die Protein-Phosphatase wird hingegen bei einem Überangebot an Glucose aktiviert, um eine zusätzlichen Freisetzung zu verhindern. Der wichtigste Aktivierungsmechanismus der Glykogenphosphorylase erfolgt über eine Phosphorylierungskaskade, die vom second messenger zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) in Gang gesetzt wird. Bindet ein Hormon, das eine Erhöhung des Blutzuckers bewirkt, wie z.B. Glucagon oder Adrenalin, an die entsprechenden Rezeptoren in der Membran der Hepatozyten, so erfolgt über die Aktivierung eines trimeren G-Proteins die Stimulierung des Enzyms Adenylatzyklase. Diese bildet das cAMP aus ATP. cAMP aktiviert allosterisch eine spezifische Proteinkinase, die Proteinkinase A, diese phosphoryliert die schon genannte Phosphorylase-Kinase, die dann in weiterer Folge die Glykogenphosphorylase phoshoryliert und damit von der b- in die a-Form umwandelt.

Die Folge dieser Kaskadenaktivierung ist eine enorme Verstärkung des ursprünglichen Hormonsignals (des in Nanomolen vorliegenden first messengers) zu einer metabolischen Reaktion im Millimolbereich. cAMP wird durch eine sogenannte Phosphodiesterase wieder abgebaut, so dass das Signal zeitlich begrenzt bleibt.

Die Vorgänge im Muskel sind analog, allerdings wirkt das typische Hungerhormon Glucagon dort nicht. Insulin hingegen aktiviert die Protein-Phosphatase und die Phosphodiesterase und wirkt dadurch antagonistisch zu den Stress- und Hungersignalen. Die Glykogensynthase wird gegensinnig reguliert, d.h., sie wird durch Phosphorylierung inaktiviert und durch Dephosporylierung aktiviert, wobei jedenfalls zum Teil die gleichen Kinasen und Phosphatasen an dieser Regulation beteiligt sind. Die a-Form ist demnach die phosphorylierte, die b-Form die dephosphorylierte. Letztere ist nur in Gegenwart hoher Konzentrationen an Glucose-6-phosphat inaktiv, wie etwa bei einem starken Überangebot an Nahrungsglucose in der Leber. Entsprechend ist auch die hormonelle Regulation zu verstehen, d. h., Insulin stimuliert, Adrenalin und Glucagon hemmen die Glykogensynthase.

Siehe auch

• Kohlenhydrate
• Glucose
• Insulin
• Glucokinase
• Phosphorylase-Kinase
• Leber
• Blutzucker
• Glykogenspeicherkrankheit

Literatur

• Berg, Tymoczko, Stryer: Biochemie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2003, ISBN 3827413036ro;Glicogen