Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus (auch Krebs-Henseleit-Zyklus) ist eine biochemische Kaskade bei Säugetieren, die stickstoffhaltige Abbauprodukte, vor allem Ammonium, zu Harnstoff umwandelt, der dann über die Niere ausgeschieden wird. Bei Vögeln und an Land lebenden Echsen wird stattdessen Harnsäure produziert und ausgeschieden. Fische benötigen keine Umwandlung von Ammoniak, bei ihnen bietet die Haut mit direktem Kontakt zum Wasser den einfachen Weg der Osmose.

Die Harnstoffbildung findet in den Leberzellen (Hepatozyten) und zu einem kleineren Teil in der Niere statt. Der Zyklus ist teilweise im Mitochondrium, teilweise im Cytosol lokalisiert, weshalb Transportproteine notwendig sind.

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Kaskade im Mitochondrium

Teilreaktionen der CPS I (durch Carbamoylphosphat-Synthetase I katalysiert):

1. Bicarbonat wird phosphoryliert und damit aktiviert
   (1. ATP-abhängige Reaktion)
2. Anlagerung von Ammoniak unter Abspaltung des Phosphatrests, es entsteht Carbamat.
3. Carbamat wird wieder phosphoryliert und damit aktiviert
   (2. ATP-abhängige Reaktion)

Am Ende steht Carbamoyl-Phosphat, welches das Eintrittsprodukt in den eigentlichen Harnstoffzyklus im Cytosol ist. Da es aber keinen Carrier zum Transport von Carbamoylphosphat aus dem Mitochondrium gibt, muss zunächst ein Umweg über Ornithin-Citrullin stattfinden.

Beides sind nicht-proteinogene alpha-L-Aminosäuren, sie unterscheiden sich genau durch den Carbamat-Rest und für sie existieren Carrier. Carbamoyl-Phosphat wird also unter Dephosphorylierung auf Ornithin überführt, wodurch Citrullin entsteht. Die Reaktion wird durch die Transcarbamoylase (Ornithin-Carbamoyl-Transferase) katalysiert.

Citrullin wird über die Citrullin-Translokase in das Cytosol gebracht.

Kaskade im Cytosol

Citrullin wird im Cytosol unter Anlagerung von Aspartat ATP-abhängig zu Argininosuccinat, katalysiert durch das Enzym Argininosuccinat-Synthetase.

Argininosuccinat reagiert unter Abspaltung von Fumarat zu Arginin. Enzym ist die Argininosuccinat-Lyase.

Im letzten Schritt katalysiert das Enzym Arginase die Reaktion von Arginin zu Ornithin. Bei diesem Schritt entsteht unter Verbrauch von H₂O Isoharnstoff, welcher mit Harnstoff im Gleichgewicht steht.

Medizinische Bedeutung

Angeborene Defekte in den Enzymen des Harnstoffzyklus führen zu einem Anstieg des Ammonium-Spiegels im Blut (Hyperammonämie). Im Harnstoff-Zyklus wird mit jedem Schritt ein Ammonium-Ion in eine Aminosäure eingebaut und damit entfernt. Daher ist die Stoffwechselstörung am schwersten, wenn die frühen Schritte des Harnstoffzyklus, Carbamylphosphat-Synthetase und Ornithin-Transcarbamoylase betroffen sind. Defekte späterer Schritte, der Argininosuccinat-Lyase und Arginase, führen zu weniger schweren Krankheitsbildern. Der Anstieg des Ammonium-Spiegels führt zu Störungen der Gehirnfunktion (Enzephalopathie) bis zum Koma. Vor 1979 wurde mit Austauschtransfusion und Peritonealdialyse behandelt. Seit 1979 wird auch Phenylacetat und Benzoat gegeben. Phenylacetat und Benzoat reagieren mit Glutamin und Glycin zu Phenacethylglutamin und N-Benzoylglycin (Hippursäure), die über den Urin ausgeschieden werden und so Stickstoff entfernen.^[1]

Einzelnachweise

1. ↑ Enns G.M. et al.: „Survival after Treatment with Phenylacetate and Benzoate for Urea-Cycle Disorders“. N Engl J Med 2007; 356: s. 2282-2292 [Abstract]