Glucokinase

Glucokinase (Hexokinase IV) ist ein Schlüsselenzym der Glucose-Homöostase.

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Beim Eintritt in die Glykolyse wird Glucose (Glc) am C6-Atom zu Glucose-6-phosphat (G-6P) phosphoryliert. Für diese Reaktion gibt es zwei Enzyme, Hexokinase (die auch andere Hexosen als Substrat akzeptiert) und Glucokinase. Die Glucokinase ist ausschließlich in Leber (Hepatozyten) und Pankreas zu finden, im übrigen Körper wird die Phosphorylierung der Glucose durch die Hexokinase vorgenommen. Die Hexokinase bindet Glc mit hoher Affinität entsprechend einem Km-Wert von 0.01 mM und ist durch ihr Endprodukt hemmbar.

Aufgrund des geringen Km-Wertes arbeitet die Hexokinase bezüglich der Glucose sowohl bei einer Blutglucosekonzentration von 4mmol/l in der Postresorptionsphase als auch bei 8-10 mmol/l Glucose in der Resorptionsphase im Sättigungsbereich. Die Hexokinase weist also einen Km-Wert für Glucose auf, der weit unterhalb der niedrigsten Blutglucosekonzentration liegt. Dadurch ist gewährleistet, dass Muskel, Hirn, etc. unabhängig von der Stoffwechsellage bei Bedarf Glucose aus dem Blut in die Glykolyse einschleusen können.

Die Glucokinase weist eine geringere Affinität auf, ihr Km-Wert liegt im Bereich der Serum-Glucosekonzentration, sie ist durch G-6P nicht hemmbar und zeigt (positiv) kooperatives Bindungsverhalten. Dies ist für ihre Rolle im Blutzucker-Sensorsystem des Pankreas von entscheidender Bedeutung.

In der folgenden Abbildung werden die Sättigungskurven von Glucokinase und Hexokinase verglichen

Abbildung: Glucose-Sättigungskurven für Hexokinase (gelbe obere Hyperbel entsprechend Km = 0.01 mM) und eine hypothetische Kinase mit Km = 5,5 mM (gelbe, flach verlaufende untere Hyperbel). Die Glucokinase des Pankreas folgt den Messpunkten zwischen diesen Extremen, sie besitzt die folgenden Kooperativitätsparameter nach Hill: Km(av) = 5.5 mM (mittlere Michaeliskonstante); nH = 3 (Hill Koeffizient); Der blau unterlegte Bereich kennzeichnet den Schwankungsbereich der Blutzuckerkonzentration, d.h. der Blut-Glucose

  Die Kurve der Glucokinase weist demnach einen linearen Verlauf im Bereich physiologischer Blutzucker-Konzentrationen auf, d.h. bei Glc-Anstieg wird proportional mehr Glc in G-6P umgewandelt und dabei dem Blutkreislauf entzogen.

Kürzlich wurde durch systematisches Screening synthetischer Verbindungen ein Aktivator (RO-28-1675) der Glucokinase entdeckt, der sowohl auf das Leber- als auch das Pankreasenzym wirkt. Dieser könnte ein neues Therapieprinzip für Diabetes mellitus (Typ 2) ermöglichen.