Methodenvalidierung

Unter Methodenvalidierung in der Analytik versteht man den formellen und dokumentierten Nachweis, dass eine analytische Methode für ihren Einsatzzweck geeignet ist und die an sie gestellten Anforderungen erfüllt. Die Methodenvalidierung ist ein wichtiges Werkzeug in der Qualitätssicherung und wird im Rahmen von Akkreditierungen und Zulassungsverfahren von Behörden wie z.B. der amerikanischen FDA oder des deutschen BfArM gefordert. Gerade im Bereich der pharmazeutischen Chemie ist Methodenvalidierung auf Grund der strengen Auflagen der zulassenden Behörden unerlässlich. Aber auch in vielen anderen Bereichen wie der Wasseranalytik, der Umweltanalytik oder Spurenanalytik ist sie ein wichtiges Instrument.

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Richtlinien

Methodenvalidierung

Die folgenden Richtlinien befassen sich mit Umfang und Durchführung von Methodenvalidierungen:

• DIN EN ISO/IEC 17025: “General requirements for the competence of testing and calibration laboratories”
• EURACHEM Guide: “Guide to Quality in Analytical Chemistry (2002)” (http://www.eurachem.ul.pt/guides/accr.htm)
• ICH Guideline Q2(R1)
• Umweltbundesamt: Leitlinie zur Methodenvalidierung (http://www.umweltdaten.de/publikationen/fpdf-l/2832.pdf)
• USP Guideline chapter <1225>

Statistik

Die folgenden Richtlinien befassen sich mit der statistischen Auswertung von Charakteristiken von Methoden:

• DIN ISO 5725: "Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results" (Richtigkeit und Präzision)
• DIN 32633: "Verfahren der Standardaddition", s. auch Standard-Additionsverfahren
• DIN 32645: "Nachweis- Erfassungs- und Bestimmungsgrenzen"
• DIN 38402-41: "Deutsche Einheitsverfahren zur Wasser-, Abwasser- und Schlammuntersuchung; Allgemeine Angaben (Gruppe A); Ringversuche, Planung und Organisation"
• DIN 38402-42: "Deutsche Einheitsverfahren zur Wasser-, Abwasser- und Schlammuntersuchung - Allgemeine Angaben (Gruppe A) - Teil 42: Ringversuche zur Verfahrensvalidierung"
• DIN 38402-51: "Deutsche Einheitsverfahren zur Wasser-, Abwasser und Schlammuntersuchung; Allgemeine Angaben (Gruppe A); Kalibrierung von Analysenverfahren, Auswertung von Analysenergebnissen und lineare Kalibrierfunktionen für die Bestimmung von Verfahrenskenngrößen"
• DIN 55350: "Begriffe der Qualitätssicherung und Statistik"

Elektronische Datenverarbeitung

Bei der elektronischen Verarbeitung und Speicherung von Messwerten, Validierungsplandaten oder Berichten sollten besonders in der pharmazeutischen Chemie die folgenden Richtlinien dringend beachtet werden. Für eine Zulassung eines pharmazeutischen Präparats auf dem US-amerikanischen Markt sind die Vorgaben des 21 CFR Part 11 zwingend einzuhalten:

• FDA Code of Federal Regulations: 21 CFR Part 11
• GAMP

Umfang

Abhängig vom Einsatzzweck und Typ der analytischen Methode können verschiedene Kennzahlen und Nachweise nötig sein, um eine Methode zu validieren. Meistens wird der Nachweis der Eignung der Methode durch Angabe statistischer Kenngrößen (z.B. Mittelwerte, Standardabweichungen und Korrelationskoeffizienten) oder Auswerten statistischer Tests wie z.B.

• Test auf Varianzhomogenität (F-Test, Bartlett, Cochran)
• Test auf Normalverteilung (Kolmogorow-Smirnow, Shapiro-Wilk)
• Test auf Linearität (Mandel)
• Ausreißertests (Dixon, Grubbs)
• Trendtests (Neumann)

erbracht. Aber auch eine Grafik wie z.B. ein Chromatogramm kann einen Beleg für eine geforderte Charakteristik darstellen. Im Fall von statistischen Werten und Tests müssen im Vorfeld Sollwerte, Grenzwerte und Signifikanzniveaus festgelegt werden. Diese hängen vom Einsatzgebiet und Verfahren ab und werden teilweise durch Richtlinien und Regularien festgelegt.

Die oben genannten Richtlinien nennen im Wesentlichen die folgenden Charakteristiken, die für eine Methode im Rahmen der Methodenvalidierung untersucht und bewertet werden müssen (vergl. ICH Q2(R1)):

• Richtigkeit
• Präzision
• Robustheit
• Spezifität/Selektivität
• Nachweis- und Bestimmungsgrenze
• Linearität
• Arbeitsbereich

Literatur

• Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.: Validierung analytischer Verfahren für die Arzneimittel-Herstellung, BAH, Bonn 2004(2)
• Funk, Werner / Dammann, Vera / Donnevert, Gerhild: Qualitätssicherung in der Analytischen Chemie, Wiley-VCH Verlag, Weinheim 2005(2), ISBN 978-3527311125
• Kromidas, Stavros: Handbuch der Validierung in der Analytik, Wiley-VCH Verlag, Weinheim, 2001, ISBN 978-3527298112
• Miller, James M. / Crowther, Jonathan B. (Hrsg.): Analytical Chemistry in a GMP Environment, John Wiley & Sons, Inc., New York 2000, ISBN 978-0471314318

Siehe auch

• Validierung (Pharmatechnik)
• GxP