Organokatalyse

Unter Organokatalyse versteht man in der Organischen Chemie die Katalyse von Reaktionen mit Hilfe kleiner organischer Moleküle. Der Katalysator ist dabei hauptsächlich aus den Elementen Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor aufgebaut. Ein Metall ist entweder nicht vorhanden oder nimmt nicht aktiv am Katalysezyklus teil. Obwohl die Organokatalyse prinzipiell keine neue Methode ist, begründete die Entwicklung asymmetrischer organokatalytischer Verfahren seit den 1990er Jahren durch MacMillan, List und Jørgensen das große Interesse.

Der Vorteil der Organokatalyse gegenüber metallkatalysierten Verfahren besteht darin, dass die verwendeten Katalysatoren meist einfach, günstig, unempfindlich gegen Luft und Feuchtigkeit und leicht abzutrennen sind. Außerdem werden die Produkte nicht durch Spuren von Metallionen verunreinigt, was bei der Synthese von pharmazeutischen Präparaten von Interesse ist.

Die Entwicklung organokatalytischer Verfahren ist ein aktuelles Forschungsgebiet^[1] der Organischen Synthese und besitzt nicht nur akademisches, sondern auch großes industrielles Interesse.

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Geschichte

Als Beginn der Organokatalyse gilt die 1859 durch Justus von Liebig entdeckte Oxamid-Synthese aus Dicyan und Wasser in Gegenwart von Acetaldehyd. J. v. Liebig identifizierte den Acetaldehyd als Katalysator und erkannte in dessen Wirkung Parallelen zu den Fermenten (Enzyme). Acetaldehyd ist somit der erste metallfreie, rein organische Katalysator und die Liebig'sche Oxamidsynthese die erste organokatalytische Reaktion, über die in einem wissenschaftlichen Fachblatt (Liebigs Ann. [1]) berichtet wird.

Die erste asymmetrische organokatalytische Reaktion wurde 1912 von Bredig und Fiske publiziert. So wurde die Cyanhydrinreaktion mit Benzaldehyd zu Mandelsäurenitrilen mit Alkaloiden katalysiert. Die erreichten Enantiomerenüberschüsse lagen um die 10 %.^[2] Beachtliche Stereoselektivitäten konnten durch die Verwendung von Prolin in der so genannten Hajos-Parrish-Sauer-Eder-Wiechert-Reaktion erreicht werden. Dabei wird eine Robinson-Annelierung mit Prolin als Katalysator durchgeführt, die zum Wieland-Miescher-Keton führt. Diese Synthese war für die Totalsynthesen der Steroide von großer Bedeutung.^[3][4] Durch das Houk-Modell wurde das erste Mal ein schlüssiger Mechanismus für die metallfreie Enamin-Aldolreaktion analog dem Zimmermann-Traxler-Modell vorgeschlagen.^[5] Gekreuzte direkte Aldolreaktionen wurden unabhängig von Barbas^[6], List^[7], Shibasaki^[8] und Trost^[9] entwickelt. Die erste organokatalytische gekreuzte Aldolreaktion von Aldehyden wurde 2002 von MacMillan entwickelt.^[10]

Seit diesen Publikationen wird die Anwendungsbreite organokatalytischer Verfahren unter anderem durch die Arbeitsgruppen von Berkessel, Connon, Enders, Jacobsen, Jørgensen, List, MacMillan, Maruoka, Schreiner, Takemoto und Tsogoeva fortwährend erweitert. Die neuesten Entwicklungen betreffen die Entwicklung und Anwendung chiraler Brønsted-Säuren zur enantioselektiven Protonierung.^[11]

Kovalente Organokatalyse

Das Prinzip der meisten organokatalytischen Verfahren besteht darin, dass der Katalysator zuerst mit einem Reaktionspartner unter Ausbildung einer (reversiblen) kovalenten Bindung reagiert. Trägt der Katalysator nun eine stereochemische Information, kann er entweder passiv durch Abschirmung einer Seite oder aktiv durch Heranführen des anderen Reaktanden von einer Seite dessen Angriff steuern. Das Prinzip lässt sich gut an der Enamin-Katalyse mit Prolin zeigen:

Aus Prolin und dem Keton bildet sich das Iminium-Ion, das mit dem Enamin im Gleichgewicht steht. Der Angriff auf das Elektrophil, den Aldehyd, erfolgt analog der Reaktion eines Lithium-Enolats in einem sesselartigen sechsgliedrigen Übergangszustand. Hierbei wird der Aldehyd durch Wasserstoffbrückenbindungen koordiniert und aktiviert, der Substitutent des Aldehyds liegt in der pseudo-äquatorialen Ebene. Nach der Alolreaktion entsteht wiederum ein Iminiumion, das durch Hydrolyse in das Aldolprodukt und Prolin hydrolysiert wird. Auf diese Weise steht das Prolin für einen weiteren Katalysezyklus zur Verfügung.

Der Verlauf der Reaktion über einen sesselartigen Übergangszustand wurde zuerst durch quantenchemische Berechnungen von Houk postuliert^[5] und später durch List experimentell durch Sauerstoffmakierung^[11] bewiesen.

Reaktionen

Für folgende Reaktionen gibt es bereits wirksame Organokatalysatoren:

• Aldol-Reaktionen
• Michael-Additionen
• Mannich-Reaktionen
• α-Aminierungen
• Diels-Alder- und Hetero-Diels-Alder-Reaktionen
• Knoevenagel-Kondensationen
• Wittig-Umlagerungen
• Fluorierungen
• Reduktionen
• asymmetrische Stetter-Reaktionen
• Nitroaldol-Reaktion
• Shi-Epoxidierung
• Baylis-Hillman-Reaktion

Von Naturstoffen abgeleitete Katalysatoren

Häufig wurden und werden von den Aminosäuren Prolin und Phenylalanin abgeleitete Katalysatoren verwendet.

Von den Cinchona(China)-Alkaloiden leiten sich einige in organokatalytischen Reaktionen verwendete Katalysatoren ab:

MacMillan Katalysatoren

Die ersten Katalysatoren für enantioselektive organokatalytische Diels-Alder-Reaktionen wurden von MacMillan entwickelt:^[12]

Kovalente Organokatalyse: Quellen und Weblinks

1. ↑ http://www.mpi-muelheim.mpg.de/kofo/institut/arbeitsbereiche/list/mpi/index.html
2. ↑ G. Bredig, P. S. Fiske, Biochem. Z. 1912, 46, 7.
3. ↑ U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert, New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures, Angew. Chem. Int. Ed. 1971, 10, 496, DOI
4. ↑ Z. G. Hajos, D. R. Parrish, Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry, J. Org. Chem. 1974, 39, 1615. DOI
5. ↑ ^{a b} K. N. Houk, S. Bahmanyar J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12911-12912; K. N. Houk, S. Bahmanyar J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11273-11283
6. ↑ (a) S. Kandasamy, W. Notz, T. Bui, C. F. Barbas, III., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5260. (b) A. Cordova,W. Notz,C. F. Barbas, III., J. Org. Chem. 2002, 67, 301.
7. ↑ (a) W. Notz, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7386. (b) B. List, P. Pojarliev, C. Castello, Org. Lett. 2001, 3, 573. (c) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, III., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
8. ↑ (a) Y. M. A. Yamada, N. Yoshikawa, H. Sasai, M. Shibasaki, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1871. (b) N. Yoshikawa, Y. M. A. Yamada, J. Das, H. Sasai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168. (c) N. Yoshikawa, N. Kumagai, S. Matsunaga, G. Moll, T. Oshima, T. Suzuki, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2466. (d) N. Yoshikawa, M. Shibasaki, Tetrahedron 2001, 57, 2569.
9. ↑ (a) B. M. Trost, E. R. Silcoff, H. Ito, Org. Lett. 2001, 3, 2497 (b) B. M. Trost, H. Ito, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12003.
10. ↑ A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798-6799.
11. ↑ ^{a b} Linh Hoang, K. N. Houk, S. Bahmanyar, B. List, Kinetic and Stereochemical Evidence for the Involvement of Only One Proline Molecule in the Transition States ofProline-Catalyzed Intra- and Intermolecular Aldol Reactions, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 16-17
12. ↑ (a) K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244; (b) N. A. Paras, D. W .C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4370-4371; (c) A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458-2460.

• http://www.chemlin.de/chemie/organokatalyse.htm
• A. Berkessel, H. Gröger: Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim 2005. ISBN-13: 978-3527305179

Nicht-kovalente Organokatalyse

Die nicht-kovalente Organokatalyse ("noncovalent organocatalysis" [2]) basiert auf schwachen, gerichteten Wechselwirkungen zwischen einem Organokatalysator und dem zu aktivierenden Substrat. Die hohe katalytische Wirksamkeit und Selektivität Enzym katalysierter Reaktionen wird wesentlich durch Wasserstroffbrückenbindungen, nicht-kovalente Wechselwikungen, erreicht, die an einem elektronenreichen Zentrum des Substrates (z. B. Carbonyl-Sauerstoff, H-Brückenakzeptor) spezifisch koordinieren (Substraterkennung und - bindung), das Substrat aktivieren (Substrataktivierung), den Übergangszustand der Reaktion stabilisieren und so die Reaktion beschleunigt möglichst selektiv zum Zielprodukt führen. Enzyme gelten als Vorbild für die Entwicklung nicht-kovalenter Organokatalysatoren. Aus Untersuchungen von Kelly, Etter, Jorgensen, Hine, Curran, Göbel und De Mendoza ist bekannt (siehe hierzu Zitationen in [5], [10]-[14]), dass Carbonylsauerstoffe zweifach über H-Brücken koordiniert werden (doppelte Wasserstoffbrückenbindung). Harnstoffe und Thioharnstoff-Derivate sind neutrale Wasserstoffbrückendonoren.

Schreiner und Wittkopp ([1]-[4]) nahmen diese Erkenntnisse zum Anlaß, die katalytische Wirksamkeit verschiedener achiraler, elektronenreicher- und armer Thioharnstoffderivate theoretisch und praktisch zu untersuchen. Thioharnstoffderivate wirken wie schwache Lewis-Säure-Katalysatoren. Der N,N'-Bis[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl-Thioharnstoff konnte aus den systematischen Testreaktionen als das Thioharnstoffderivate mit dem größten organokatalytischen Potential identifiziert werden. Damit waren die Strukturmerkmale für spätere Klassen von Thioharnstoff-Organokatalysatoren vorgegeben und Thioharnstoffderivate als attraktive Alternativen zu traditionellen, metall-haltigen Katalysatoren in den Fokus der Katalyseforschung gesetzt.

• elektronenarm
• von starrer Struktur
• in 3,4 und/oder 5-Position eines Phenylringes substituiert mit elektronenziehenden, nicht koordinierenden Subsituenten (besonders Trifluormethyl)

Vorteile von Thioharnstoffderivaten (vor allem gegenüber traditionellen, metall-haltigen Lewis-Säure-Katalysatoren):

• nicht-kovalente Bindung am Substrat und somit geringe Produktinhibition
• niedrige Katalysatorbeladung (bis 0,001 mol%), hohe TOF-Werte
• einfache und günstige Synthese und strukturelle Modifikation
• Anbindung an die Festphase und damit Rückgewinnung möglich
• nicht luft- oder wasseremfindlich, keine Inertgasatmospäre nötig, unproblematische Handhabung
• ermöglichen Katalyse unter nehezu neutralen Bedingungen, Toleranz säurelabiler Substrate
• metall-frei, nicht toxisch wie viele metallhaltigen Lewis-Säure-Katalysatoren
• umweltverträglich ("Grüne Chemie")

Bisherige Anwendungen des N,N'-Bis[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl-Thioharnstoffs in der organischen Synthesechemie:

Organokatalysatoren - H-Brücken bildende Thioharnstoffderivate

Als strukturelles Leitmotiv wurde die 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe etabliert, die präparativ einfach durch die Reaktion des entsprechenden 3,5-Bis(trifluormethyl)isothiocayantes (Schreiner-Isothiocyanat) mit einer primären Amingruppe zur Thioharnstoff-Funktionalisierung führt und als eine Art H-Brücken bildende "Anker"-Gruppe für H-Brücken-Akzeptoren dient. Dieses Strukturmotiv wurde von unterschiedlichen Arbeitsgruppen (z. B. Berkessel, Connon, Nagasawa, Takemoto, Wei Wang) aufgegriffen und findet sich inzwischen in den verschiedenen Klassen von Thioharntoffderivaten wie chiralen und achiralen, mono- und bifunktionalen Mono- und Dithioharnstoffderivaten wieder, die erfolgreich in einer Vielzahl organischer Reaktionen eingesetzt werden.

Ausgewählte Publikationen zur Organokatalyse durch H-Brücken bildende Thioharnstoffderivate

• [1] Alexander Wittkopp, Peter R. Schreiner, "Diels-Alder Reactions in Water and in Hydrogen-Bonding Environments", book chapter in "The Chemistry of Dienes and Polyenes" Zvi Rappoport (Ed.), Volume 2, John Wiley & Sons Inc.; Chichester, 2000, 1029-1088. ISBN 0-471-72054-2.
• [2] Alexander Wittkopp, "Organokatalyse von Diels-Alder-Reaktionen durch neutrale Wasserstoffbrückendonoren in organischen und wässrigen Lösungsmitteln" Dissertation, Universität Göttingen, 2001. abstract/download: [3]
• [3] Peter R. Schreiner, Alexander Wittkopp, "H-Bonding Additives Act Like Lewis Acid Catalysts", Org. Lett. 2002, 4, 217-220. abstract/download: [4]
• [4] Alexander Wittkopp, Peter R. Schreiner, "Metal-Free, Noncovalent Catalysis of Diels-Alder Reactions by Neutral Hydrogen Bond Donors in Organic Solvents and in Water", Chem. Eur. J. 2003, 9, 407-414. abstract/download: [5]
• [5] Peter R. Schreiner, review: "Metal-free organocatalysis through explicit hydrogen bonding interactions", Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289-296. abstract/download: [6]
• [6] Mike Kotke, Peter R. Schreiner, "Acid-free, organocatalytic acetalization", Tetrahedron 2006, 62, 434-439. abstract/download: [7]
• [7] Christian M. Kleiner, Peter R. Schreiner, "Hydrophobic amplification of noncovalent organocatalysis", Chem. Commun. 2006, 4315-4017. abstract/download: [8]
• [8] Mike Kotke, Peter R. Schreiner, "Generally Applicable Organocatalytic Tetrahydropyranylation of Hydroxy Functionalities with Very Low Catalyst Loading", Synthesis 2007, 5, 779-790. abstract/download: [9]
• [9] Lukas Wanka, Chiara Cabrele, Maksims Vanejews, Peter R. Schreiner, "γ-Aminoadamantanecarboxylic Acids Through Direct C–H Bond Amidations", Eur. J. Org. Chem. 2007, 1474-1490. abstract/download:[10]
• [10] Zhiguo Zang, Peter R. Schreiner, "Thiourea-Catalyzed Transfer Hydrogenation of Aldimines", Synlett 2007, 9, 1455-1457. abstract/download:[11]
• [11] Petri M. Pihko, review: "Activation of Carbonyl Compounds by Double Hydrogen Bonding: An Emerging Tool in Asymmetric Catalysis", Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2062 –2064. download: [12]
• [12] Yoshiji Takemoto, review: "Recognition and activation by ureas and thioureas: stereoselective reactions using ureas and thioureas as hydrogen-bonding donors", Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4299-4306. abstract/download: [13]
• [13] Mark S. Taylor, Eric N. Jacobsen, review: "Asymmetric Catalysis by Chiral Hydrogen-Bond Donors", Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520 – 1543. abstract/download: [14]
• [14] Stepen J. Connon, review: "Organocatalysis Mediated by (Thio)urea Derivatives", Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418 –5427. abstract/download: [15]