Cytochrom P450

Die Cytochrome P450 (CYP) sind die Superfamilie von Hämproteinen mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktase). Cytochrom P450 kommt praktisch ubiquitär in allen Formen des Lebens vor. Diese Enzyme sind u.a. an der Biosynthese von Steroiden, Prostaglandinen und Retinoiden beteiligt. Besondere Bedeutung besitzen sie auch für den Abbau (Metabolismus) von Fremdstoffen (Pharmaka, Xenobiotika). Die Bezeichnung Cytochrom P450 stammt aus den frühen 60er Jahren und gibt einen Hinweis auf das Absorptionsverhalten dieser Verbindungsgruppen als Komplex mit Kohlenmonoxid bei 450 nm (P steht für Pigment).

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Struktur

Cytochrom P450 ist ein Protein aus ca. 500 Aminosäuren. Ein Häm b (Porphyrin mit zentralem Eisen-Ion) als prosthetische Gruppe ist für das Redoxpotential sowie für die Lichtabsorption verantwortlich.

Typen

Eine eigene Nomenklatur stellt eine Ordnung über die zahlreichen Untertypen von Cytochrom P450 her. Wichtigste Vertreter im menschlichen Organismus sind: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4.

Vorkommen

Cytochrom P450 kommt praktisch ubiquitär in allen Formen des Lebens vor. Man konnte es in tierischen Zellen in nahezu allen Organen nachweisen. Besonders hohe Konzentrationen finden sich in der Leber, im Gastrointestinaltrakt und in der Lunge.

Wirkungsmechanismus in Grundzügen

Es bildet einen Komplex mit dem jeweiligen Substrat (Fremdstoffe, Arzneistoffe). Hierbei kommt es zu einem Redoxprozess mit zweimaliger Elektronenübertragung unter Beteiligung von NADPH und einem Flavoprotein als Reduktase (CPR). Molekularer Sauerstoff wird an das Substrat angelagert, worauf der Komplex zerfällt und das oxidierte Substrat sowie das regenerierte Cytochrom P450 freigibt.

Aufgaben im Organismus

• Metabolismus von Fremdstoffen: Giftstoffe werden durch Oxidation leichter löslich und können dadurch schneller aus dem Körper ausgeschieden werden. Dieser Prozess ist auch für Arzneistoffe von Belang, was Auswirkung auf deren Wirkdauer hat.
• Synthese: Beitrag an wichtigen Syntheseschritten der Steroidhormone und von Vitamin D₃ (z.B. durch das CYP27B1).

CYP 3A4

Dieser Subtyp der Cytochrom-P450-Familie ist für die Verstoffwechselung einiger besonders lipophiler Substanzen zuständig. Dazu gehören eine Reihe wichtiger Arzneistoffe wie Amiodaron, Ciclosporin, Diazepam, Lidocain, Warfarin, Ketokonazol, Cerivastatin oder Phenytoin. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmstoffen (z. B. Grapefruitsaft, Cimetidin, Erythromycin, Verapamil ) und Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden und somit um die gleiche Bindungsstelle am Enzym konkurrieren, kann deren Abbau verlangsamt und damit Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt werden. CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Barbiturate und Johanniskraut beschleunigen hingegen den Abbau dieser Substrate. Hierdurch kann es zu einer Verminderung bis hin zum Verlust der erwünschten Wirkung von Arzneimitteln kommen. So wird z.B. die empfängnisverhütende Wirkung von Kontrazeptiva durch eine Induktion von CYP3A4 eingeschränkt.

CYP 2D6

Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) ist eines der wichtigsten Enzyme für den Metabolismus (Verstoffwechselung) von Fremdsubstanzen im Körper. Zu diesen Substanzen gehören vor allem Arzneistoffe, wie Betablocker (Metoprolol, Carvedilol), Antidepressiva (Imipramin, Amitryptilin) und Antiarrhythmika (Lidocain, Flecainid). Bei CYP2D6 gibt es, mehr als bei allen anderen Cytochromen, von Mensch zu Mensch große Unterschiede in der Aktivität des Enzyms. Die Erstbeschreibung eines genetischen Polymorphismus im Cytochrom P450 Enzymsystem (CYP2D6) war die Leistung von Prof. Dr. Michel Eichelbaum. Diese Polymorphismen können zu Unterschieden in der Enzymaktivität führen, was teils eine große Rolle in der Verträglichkeit und Wirksamkeit vieler Arzneistoffe spielt. Der Grund hierfür liegt im großen genetischen Polymorphismus, der zu ganz unterschiedlichen Isoenzymen und dadurch zu verschiedenen phänotypischen Ausprägungen führt.

• extensive Metabolisierer haben eine normale CYP2D6-Aktivität.
• intermediäre Metabolisierer haben eine reduzierte CYP2D6-Aktivität.
• schlechte Metabolisierer haben keine CYP2D6-Aktivität.
• ultraschnelle Metabolisierer - bei diesen Personen werden gleichzeitig mehrere genetische Kopien des Enzyms hergestellt, sie besitzen daher eine erhöhte Aktivität des Enzyms CYP2D6.

Der Anteil an ultraschnellen Metabolisierern für das CYP2D6-Gen wird auf durchschnittlich 6-10% der Bevölkerung mit weißer Hautfarbe geschätzt^[1], die Zahl der ultraschnellen Metabolisierer soll in Europa mehr als 20 Millionen betragen. Hieran erkennt man die klinische Relevanz dieser unterschiedlichen Enzymaktivitäten.

Die individuelle CYP2D6-Aktivität eines Patienten kann man durch Gabe von Debrisoquin oder Spartein (selektiven Substraten von CYP2D6) untersuchen; durch CYP2D6 wird Debrisoquin in seinen Metaboliten 4-Hydroxydebrisoquin umgewandelt, dessen Konzentration man im Blut oder Urin messen kann. Beide obengenannte Wirkstoffe sind allerdings weitgehend obsolet bzw. vom Markt genommen worden.

Ebenfalls zur Feststellung des CYP2D6 Metabolisierer Status eignet sich der in vielen Hustenmitteln enthaltene Wirkstoff Dextromethorphan.

Mithilfe eines Genchips (AmpliChip^®) kann heutzutage der genetische Polymorphismus des CYP2D6-Gens dargestellt werden - eine Aussage über den Phänotyp (z.B. ultraschnelle Metabolisierer) kann dadurch aber nicht getroffen werden.

Weitere Enzyme der Cytochrom P450 Superfamilie

• Cytochrom P450 2R1, die mikrosomale Vitamin D-25-Hydroxylase, die das Vitamin D₃ in der Leber zu 25(OH)Vitamin D₃ hydroxyliert.
• Cytochrom P450 24A1, baut die Vitamin-D-Metaboliten wieder ab.
• Cytochrom P450 27A1, ein mitochondriales Enzym, welches für den Cholesterinabbau zu Gallensäuren wichtig ist und ebenfalls Vitamin D an der Position 25 zu 25(OH)Vitamin₃ hydroxyliert.
• Cytochrom P450 27B1, die 1α-Hydroxylase, die das 25(OH)Vitamin D₃ zu 1α,25(OH)₂Vitamin D₃ hydroxyliert und so aktiviert.

Quellen

1. ↑ Australian Medicines Handbook (AMH) 2004. ISBN 0-9578521-4-2

Literatur

• Hasler JA. et al. (1999): Human Cytochromes P450. In: Mol. Aspects Med. Bd. 20, 1-137. doi:10.1016/S0098-2997(99)00005-9

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