Phenylketonurie

Phenylketonurie (PKU) ist die häufigste angeborene Stoffwechselstörung. Sie wird autosomal-rezessiv mit einer Inzidenz von etwa 1:6000–1:7000 Neugeborenen vererbt.^[1] Betroffene Patienten können die Aminosäure Phenylalanin nicht abbauen, wodurch diese sich im Körper anreichert und Phenylpyruvat, Phenylacetat oder Phenyllactat entsteht, was unbehandelt zu einer schweren geistigen Entwicklungsstörung mit einer Epilepsie führt. Bestimmte Stoffwechselprodukte, die Phenylketone, die mit dem Urin ausgeschieden werden, waren für die Erkrankung namensgebend. Die Erkrankung kann durch eine einfache Reihenuntersuchung schon bei Neugeborenen erkannt werden. Eine rechtzeitig begonnene eiweißarme Diät kann diese Symptome verhindern und soll idealerweise lebenslang durchgeführt werden.

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Ursache

Die Phenylketonurie ist eine Störung des Aminosäure-Stoffwechsel. Sie wird durch erhöhte Konzentrationen der Aminosäure Phenylalanin verursacht, da diese aufgrund eines fehlenden Enzyms (Phenylhydroxylase) nicht zu Tyrosin abgebaut werden kann. Zwar handelt es sich hierbei um eine essenzielle Aminosäure, d. h. der Körper muss sie über die Nahrung erhalten, da er sie nicht selbst herstellen kann, ein stetes Übermaß an vorhandenem Phenylalanin führt aber zu den unten beschriebenen schweren Schädigungen, insbesondere im heranwachsenden Organismus. Warum diese Substanz einen schädigenden Einfluss auf die Hirnentwicklung hat, ist nicht bekannt. Diskutiert wird, ob die erhöhte Menge Phenylalanin andere Aminosäuren im Wettbewerb um die Transportkapazitäten zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zurückdrängt. Dies könnte einerseits zur Folge haben, dass die körpereigene Herstellung von Eiweiß (Proteinbiosynthese) im Gehirn beeinträchtigt ist. Auch die Synthese verschiedener Botenstoffe des Nervensystems (Neurotransmitter) könnte dadurch beeinträchtigt sein. ^[1]

Biochemie

Klassische Phenylketonurie

Bei ca. 98 % aller Fälle führt eine fehlende oder verminderte Aktivität des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH, EC 1.14.16.1^[2]) zu einer Anhäufung des Phenylalanins im Körper. Die alternativen Abbauprodukte Phenylessigsäure (Phenylacetat), Phenylbrenztraubensäure (Phenylpyruvat, das namengebende Phenylketon) und Phenylmilchsäure (Phenyllaktat) werden vermehrt ausgeschieden, was der Erkrankung schließlich den Namen Phenylketonurie gab. Durch den fehlenden Stoffwechselpfad zum Tyrosin tritt ein relativer Mangel an dieser eigentlich nichtessenziellen Aminosäure auf, die nun wiederum über die Nahrung aufgenommen werden muss. Tyrosin wird benötigt für die Biosynthese des Neurotransmitters Dopamin, der Schilddrüsenhormone, aber auch für die Bildung des Pigmentfarbstoffs Melanin, durch das die Färbung von Haut und Haaren zustande kommt.

Atypische Phenylketonurie

  In ungefähr 2 % aller Fälle liegen jedoch Störungen des Stoffwechsels eines Koenzyms der Phenylalaninhydroxylase, des Tetrahydrobiopterins (BH₄), vor, und man spricht von sogenannten atypischen Phenylketonurien. Da Tetrahydrobiopterin auch in der körpereigenen Herstellung (Biosynthese) der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin eine zentrale Rolle spielt, weist die atypische PKU meist einen schwerwiegenderen Verlauf auf. Die Störungen des Biopterinstoffwechsels haben unterschiedliche Ursachen. Einerseits sind Defekte in der Biosynthese des Tetrahydrobiopterins bekannt. Andererseits kann das Enzym Dihydropteridinreduktase (DHPR, EC 1.5.1.34 ^[3]) Defekte aufweisen (Dihydropteridinreduktasemangel). Dieses Enzym ist für die Reduktion des Dihydrobiopterins zum Tetrahydrobiopterin zuständig. Die daraus resultierende verminderte oder unterbleibende Regeneration führt zu einem Mangel am Cofaktor.

Genetik

Die klassische PKU beruht auf einer Veränderung eines Gens (Mutation) auf dem langen Arm des Chromosoms 12 (12q22 bis 12q24, GeneID 5053), welches die Phenylalaninhydroxylase codiert. Es sind inzwischen über 400 verschiedene Mutationen dieses Gens bekannt, die autosomal-rezessiv vererbt werden. Von der Art der Mutation hängt das Ausmaß der Aktivitätseinschränkung dieses Enzyms ab. Dies hat wiederum zur Folge, dass die Menge Eiweiß, welche aufgenommen werden kann, ohne dass der Phenylalaninspiegel über den angestrebten Bereich der Phenylalanin-Toleranz ansteigt, von Patient zu Patient unterschiedlich ist.^[1]

Symptome

Da heutzutage eine Phenylketonurie in der Regel schon im Neugeborenenalter gefunden und frühzeitig behandelt wird, sieht man bei den betroffenen Kindern eigentlich keine Symptome mehr. Nur bei unbehandelten Kindern kommt es zu den im Folgenden beschriebenen Auffälligkeiten.

Der Überschuss an Phenylalanin führt zu einer Beeinträchtigung der Hirnentwicklung schon vom ersten Lebensmonat an mit meist schweren Störungen der geistigen Entwicklung, wobei sich die ersten neurologischen Auffälligkeiten im vierten Lebensmonat zeigen. Durch das zurückbleibende Wachstum des Gehirns kommt es auch zu einem verminderten Wachstum des Schädels, einer Mikrozephalie. Die übrige körperliche Entwicklung muss dabei nicht gestört sein. Die beschriebenen Störungen führen in der Regel zu einer geistigen Behinderung. Der Intelligenzquotient unbehandelter Kinder liegt selten über 20. Etwa ein Viertel der Patienten entwickelt eine symptomatische Epilepsie. Veränderungen in der elektrischen Aktivität des Gehirns sind im Elektroenzephalogramm (EEG) in 75–90 % der Fälle nachweisbar. Außerdem können Verhaltensstörungen mit Hyperaktivität, Aggressivität, Zerstörungswut, Erregungszuständen, Zornesausbrüchen und Selbstverstümmelungstendenzen auftreten.

Des Weiteren kommen ekzemähnliche Hautveränderungen überdurchschnittlich häufig vor. Der Mangel an Melanin führt zu einer auffallend hellen Hautfarbe. Die Kinder sind deshalb auch häufig hellblond und haben aus dem selben Grund blaue oder auch rote Augen. Es kann eine allgemeine Übererregbarkeit, eine Spastik der Muskulatur auftreten, die im Zusammenhang mit der Schädigung des Gehirns zu einem ataktischen Gangbild führen kann. Die Lebenserwartung ist offenbar nicht eingeschränkt. ^[1] Typisch für die Erkrankung ist bei phenylalaninhaltiger Nahrung der charakteristische Geruch des Urins nach Mäusekot, der insbesondere durch die Phenylessigsäure verursacht wird. Vor Einführung des Neugeborenenscreenings erfolgte eine Diagnosestellung häufig über dieses an sich harmlose Symptom.

Diagnose

Die Diagnose wurde früher durch die genannten Symptome und den Nachweis der alternativen Stoffwechselprodukte im Urin gestellt. Heute stellt die Suche auf das Vorliegen einer PKU das Paradebeispiel eines sinnvollen Screenings, also einer Reihenuntersuchung zur Früherkennung einer Erkrankung, dar. Bei dem dabei zum Einsatz kommenden Guthrie-Test handelt es sich um eine einfache, nicht belastende, billige und schnelle Untersuchung, die bei einer schweren Erkrankung zu einer eindeutigen und rechtzeitigen Diagnose mit einer daraus folgenden klaren Behandlungsstrategie führt. Entscheidend ist, dass alle Neugeborenen schon in den ersten Lebenstagen untersucht werden. Dieses Neugeborenenscreening wird in Österreich seit 1966 angewandt und führt jährlich zu 8 bis 10 Neudiagnosen und der entsprechenden Behandlung. In Deutschland wurde der Guthrie-Test inzwischen durch die Tandem-Massenspektrometrie ersetzt, die ein erweitertes Neugeborenenscreening auch auf andere Störungen des Aminosäurestoffwechsels sowie verschiedene weitere angeborene und behandelbare Erkrankungen ermöglicht.

Bei auffälligem Ergebnis im Screening muss zur Bestätigung noch eine säulenchromatografische Bestimmung der Phenylalaninkonzentration erfolgen. Vor Beginn einer Diät muss zunächst ein Tetrahydrobiopterin-Belastungstest, eine Bestimmung von Biopterin und Neopterin im Urin sowie eine Bestimmung des Aktivität des Enzyms Dihydropteridinreduktase (DHPR) in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) durchgeführt werden, um eine atypische PKU auszuschließen, da diese eine andere Therapie erfordert.

Mittels Pränataldiagnostik kann bei Müttern mit Phenylketonurie schon während der Schwangerschaft durch eine Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) festgestellt werden, ob das ungeborene Kind den Stoffwechseldefekt in sich trägt. Da die Erkrankung rezessiv übertragen wird, könnte auch der an und für sich gesunde Vater Träger dieser Genmutation sein. In diesem Fall bestünde für das Kind bei Erkrankung der Mutter ein Risiko von 50 %, phänotypisch zu erkranken. Von der Mutter bekommt das Kind in jedem Fall das Merkmal, vom heterozygoten Vater mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 %.

Therapie

Eine normale geistige Entwicklung kann gewährleistet werden, wenn die Krankheit frühzeitig erkannt und behandelt wird. Die Aufnahme von Phenylalanin über die Nahrung muss streng kontrolliert und begrenzt werden, damit der Phenylalaninspiegel im Blut möglichst dauerhaft in einen verträglichen Bereich absinkt. Daher müssen kalorienreduzierte Produkte, die mit Aspartam gesüßt wurden, auch immer mit dem Hinweis „enthält eine Phenylalaninquelle“ gekennzeichnet werden.

Klassische Phenylketonurie

Zur möglichst raschen Reduktion erhöhter Phenylalaninkonzentration nach Diagnosestellung bekommen Neugeborene zunächst eine industriell gefertigte, phenylalaninfreie Flaschennahrung. Ist die Konzentration auf Normalwerte gesunken, werden kleine Mengen Muttermilch oder handelsübliche Flaschenmilch (Formulanahrung) entsprechend der individuellen Verträglichkeit gefüttert und die übrige Menge Nahrung mit phenylalaninfreier Milch ergänzt.^[1] Mit Einführung der Beikost und zunehmender Entwöhnung von der Milchnahrung wird die Diät entsprechend schwieriger durchführbar. Da Phenylalanin Bestandteil aller Nahrungseiweiße ist, müssen letztlich sämtliche eiweißhaltigen Lebensmittel gemieden werden. Dies läuft auf eine vegane Ernährung, also den Verzicht auf tierische Lebensmittel wie Fleisch, Fisch, Milch- und Eiprodukte, hinaus. Da selbst Weizen und andere Getreideerzeugnisse viel pflanzliches Eiweiß enthalten, gibt es für die Patienten Back- und Teigwaren aus speziellem eiweißarmen Mehl. Um den Mangel an essenziellen Aminosäuren auszugleichen, müssen die Patienten zusätzlich eine spezielle Aminosäuremischung zu sich nehmen. Ein weiteres Risiko phenylalaninarmer Ernährung liegt in der Entwicklung eines Mangels an dem für den Knochenaufbau wichtigen Mineralstoff Calcium, dem Vitamin B12 und weiterer Spurenelemente. Abgesehen von diesen diätetischen Einschränkungen ist die Lebenserwartung unbeeinträchtigt.

Die Diät wird am besten über den Abschluss der geistigen Entwicklung hinaus lebenslang eingehalten, da es sonst zu Konzentrationsschwierigkeiten, Reaktionsverlangsamungen, Veränderung im EEG und zu einer durch Magnetresonanztomografie nachweisbaren Schwellung des Gehirns kommen kann. Ein Teil der Patienten entwickelt etwa zehn Jahre nach Beendigung der phenylalaninarmen Diät eine Spastik der Muskulatur mit Gangstörungen und Zittern (Tremor).^[1]

Atypische Phenylketonurie

Die Therapie beim Tetrahydrobiopterin-Mangel richtet sich nach der Ursache. Ist die Biosynthese des BH₄s gestört, kann der Phenylalaninspiegel durch eine Substitution von BH₄ gesenkt werden und es ist keine phenylalaninarme Diät nötig. Allerdings kann BH₄ die Blut-Hirn-Schranke nicht in ausreichendem Maß überwinden. Daher steht es im Zentralnervensystem wiederum nicht in ausreichender Menge zur Verfügung, was die Biosynthese der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin behindert. Zusätzlich zum Biopterin bekommen die Patienten daher auch noch Vorstufen dieser Neurotransmitter, L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan, verabreicht. Zur Anpassung der individuell erforderlichen Dosis ist eine regelmäßige Überprüfung der Konzentration von Pterinen, Phenylalanin-Abbauprodukten und biogenen Aminen im Nervenwasser (Liquor cerebrospinalis) nötig.^[1] Außerdem ist zur Vermeidung eines Mangels an Tetrahydrofolsäure (Folinsäure), einem Abkömmling (Derivat) der zum Vitamin-B-Komplex gehörenden Folsäure, innerhalb des Nervensystems auch eine Substitution dieses Vitamins nötig. Eine Behandlung mit Folsäure selbst kann eher zu einer Verschlechterung der neurologischen Symptome führen und ist daher zu vermeiden.^[1] Im Falle eines Dihydropterinreduktasemangels reicht es nicht aus, BH₄ mit der Nahrung zuzuführen, sondern es muss ebenfalls eine phenylalaninarme Diät eingehalten werden.

Gentherapie

Zumindest am Mäusemodell wurde im Jahr 2005 eine Gentherapie entwickelt. Das intakte Gen für die Phenylalaninhydroxylase wurde in Bakteriophagen integriert. Diese bauten dann die Erbinformation in die DNA der Leberzellen der Mäuse ein. Daraufhin sank nicht nur deren Phenylalaninspiegel im Blut, sondern auch die Fellfarbe änderte sich von grau zu schwarz.^[4] Wann eine solche Behandlung auch für den Menschen verfügbar sein wird, lässt sich allerdings nicht abschätzen.

Prognose

Bei frühzeitig einsetzender Behandlung ist die Prognose der klassischen Phenylketonurie ausgesprochen gut. Längen- und Gewichtsentwicklung bleiben bis zum zweiten Lebensjahr etwas gegenüber gesunden Vergleichskindern zurück, später tritt jedoch ein Aufholwachstum ein und die Kinder neigen eher zur Entwicklung von Übergewicht. Die Entwicklung der Intelligenz verläuft unter früher und strenger Diät nahezu normal. Sie ist im wesentlichen davon abhängig, wie gut die Behandlung während der ersten sechs Lebensjahre eingehalten wurde. Pubertätsentwicklung und Knochenalter weichen nicht von der gesunder Kinder ab. ^[1] Bei der atypischen PKU sind die Aussichten auf eine ungestörte Entwicklung nicht ganz so einheitlich zu beurteilen. Einerseits wurden dramatische Verbesserungen nach Einleitung der Behandlung selbst bei schon schwer erkrankten Patienten beobachtet. Andererseits ist auch bei frühem Therapiebeginn das Auftreten von Symptomen seitens des Nervensystems möglich. Dies ist bei Patienten mit einem Synthesedefekt häufiger der Fall als bei solchen mit einem Dihydropteridinreduktase-Mangel. ^[1]

Mütterliche Phenylketonurie

Frauen mit PKU und Kinderwunsch müssen auf eine besonders strenge Diät achten, um die Entwicklung des ungeborenen Kindes nicht zu gefährden. Auch ein stoffwechselgesundes Kind kann durch eine erhöhte Phenylalaninkonzentration erheblich geschädigt werden, da die Aminosäure den Mutterkuchen (Plazenta) problemlos durchwandert. Es entsteht eine Embryofetopathie mit niedrigem Geburtsgewicht, vermindertem Kopfumfang (Mikrozephalus), Herzfehler und anderen angeborenen Fehlbildungen. In der weiteren Entwicklung sind weiterhin mangelnde Längen- und Gewichtszunahme (Gedeihstörung) und eine geistige und motorische Entwicklungsverzögerung auffällig. ^[1] Phenylketonurie der Mutter ist hingegen keine Kontraindikation zum Stillen gesunder Kinder.

Geschichte

Im Jahr 1934 wurde vom norwegischen Arzt Ivar Asbjørn Følling erstmals bei geistig behinderten Patienten die vermehrte Ausscheidung der Phenylbrenztraubensäure mit dem Urin mittels Eisen(III)-chlorid nachgewiesen („Fölling-Probe“). Er nannte das neue Krankheitsbild zunächst Imbezillitas phenylpyruvica. 1947 erfolgte dann die Entdeckung des eigentlichen Defektes in der Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin durch G. A. Jervis. Der nächste Meilenstein in der Geschichte der PKU war die Einführung einer phenylalaninarmen Diät zur Behandlung der Erkrankung durch den deutschen Kinderarzt Horst Bickel 1953. Zehn Jahre später ermöglichte schließlich der amerikanische Mikrobiologe Robert Guthrie mit dem von ihm entwickelten bakteriellen Hemmtest den einfachen Nachweis einer erhöhten Phenylalanin-Konzentration im Blut. Die Bestimmung konnte aus Bluttropfen erfolgen, die auf Filterpapier getrocknet wurden, wodurch sich die Methode auch für ein Massenscreening eignete. ^[1]

Siehe auch

• Erbkrankheit
• Alkaptonurie
• Leuzinose
• Schilddrüsenunterfunktion
• Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
• Galaktosämie

Literatur und Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l} A. C. Muntau et al.: Phenylketonurie und Hyperphenylalaninämie. In: Monatsschrift Kinderheilkunde 2000; 148:179–193
2. ↑ Enzymnomenklatur-Datenbank
3. ↑ [1]
4. ↑ L. Chen, S. L. Woo: Complete and persistent phenotypic correction of phenylketonuria in mice by site-specific genome integration of murine phenylalanine hydroxylase cDNA. In: Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:15581–15586 PMID 16230623 Volltext online (englisch)

• Centerwall et al.: The discovery of phenylketonuria: the story of a young couple, two retarded children, and a scientist. Pediatrics (2000) vol. 105 (1 Pt 1) pp. 89-103 PMID 10617710 Volltext

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