Sirolimus

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Sirolimus (SRL, Rapamycin) ist ein makrozyklisches Immunsuppressivum. Sirolimus ist ein Makrolidantibiotikum aus Streptomyceten (Streptomyces hygroscopicus). Dieser Bakterienstamm wurde erstmals im Boden der Insel Rapa Nui, auch bekannt als Osterinsel, gefunden. Daher auch der Name RapaMycin. Sirolimus und Tacrolimus sind miteinander verwandte Substanzen, die aus unterschiedlichen Streptomyceten isoliert wurden, jedoch einen unterschiedlichen Wirkmechanismus haben. Ein Derivat von Sirolimus ist Everolimus.

Anwendungen

Sirolimus wird nach Nierentransplantationen meist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. Als eine der wichtigen Nebenwirkungen ist die Wundheilungsstörung zu nennen.

In der Kardiologie werden die anti-proliferativen Effekte des Sirolimus ausgenutzt, um Wiederverengungen (Restenosen) durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern. Mit Sirolimus beschichtete Stents zeigen in mehreren Studien die Ausbildung von weniger Restenosen im Vergleich zum konventionellen Metallstent. Jedoch besteht die Gefahr einer Stentthrombose da Sirolimus auch die Neubildung der Neointima verhindert und sich so über einen längeren Zeitraum Thrombozyten an dem Stent ansetzen und den Stent verschließen können.

Aufgrund seiner antiproliferativen Effekte auf Zellen rückte Rapamycin auch ins Blickfeld der Antitumortherapie, da es vermutlich Wachstum als auch Neovaskularisation bestimmter Tumore zu hemmen vermag.

Im Mai 2007 erhielt die US-amerikanische Firma Wyeth für ein Derivat von Rapamycin, Temsirolimus (42-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoat]), unter dem Handelsnamen Torisel die Zulassung zur Behandlung bei fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Darüber berichtete die Fachzeitschrift Nature Drug Discovery, Vol. 6, August 2007, S. 599-600.

Wirkmechanismus

SRL hat einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin und Tacrolimus. SRL inhibiert eine Reihe von Cytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin, etwa „Ziel des Rapamycin im Säugetier“), einer 282 kDa großen Phosphoinositid-3-Kinase. Somit bleibt die nachfolgende Aktivierung und anschließende Proteinsynthese der S6 Kinase (p70SK6) aus, und die Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 unterbleibt. Die Hemmung von mTOR verhindert die Aktivierung der p34cdc2 Kinase und somit die Komplexbildung mit Cyclin E. Dieses hat zur Folge, dass das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus verhindert wird.

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