Sitagliptin

Sitagliptin, Handelsname Januvia^®, ist ein orales Antidiabetikum des Arzneimittelherstellers Merck & Co. zur Behandlung des nicht-insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 2. Es ist das erste zugelassene Medikament der neuartigen Wirkstoffgruppe der Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV, die neben den Inkretinmimetika auf der Wirkung des Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) beruhen.

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Wissenschaftliche Grundlagen

Wirkmechanismus

Die Wirkung von Sitagliptin beruht auf der Hemmung des Enzyms Dipeptidylpeptidase IV, das für den Abbau des Hormons Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) verantwortlich ist. Da das von den L-Zellen der Darmschleimhaut gebildete GLP-1 die Freisetzung des blutzuckersenkenden Hormons Insulin anregt und die Sekretion des Insulin-Gegenspielers Glucagon reduziert, führt eine Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV durch Sitagliptin zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels bei diabetischen Patienten. Die Wirkung des GLP-1 im Rahmen der Insulinantwort wird als Inkretin-Effekt bezeichnet.

Pharmakokinetik

Die maximale Plasmakonzentration nach Aufnahme von 100 Milligramm Sitagliptin wird nach ein bis vier Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertzeit liegt bei rund zwölf Stunden. Für die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme wurde ein Wert von 87 Prozent bestimmt. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit rund 38 Prozent gering, das Gesamtverteilungsvolumen beträgt 198 Liter. Der mit 79 Prozent größte Teil der Substanz wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden, nur ein kleiner Teil wird über Metabolisierungsreaktionen chemisch verändert. Hauptvorantwortlich für die Metabolisierung sind die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2C8.

Chemie

Der IUPAC-Name von Sitagliptin lautet 7-[(3R)-3-Amino-1-oxo- 4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]- 5,6,7,8-tetrahydro-3- (trifluoromethyl)- 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin. Der Feststoff liegt als Phosphat in Monohydratform vor und ist ein weisses, kristallines und nicht hygroskopisches Pulver. Die Summenformel der Verbindung ist C₁₆H₁₅F₆N₅O · H₃PO₄ · H₂O, die molare Masse beträgt 523,32 g/mol. Sitagliptin ist löslich in Wasser, gering löslich in Methanol, sehr gering löslich in Ethanol, Aceton und Acetonitril und unlöslich in Isopropanol.

Therapeutische Anwendung

Sitagliptin wird zur Behandlung des nicht-insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt und im Regelfall einmal täglich in einer Einzeldosis von 100 Milligramm eingenommen. Es dient nicht vorrangig zur kurzfristigen Behandlung von Hyperglykämien oder zum gezielten Einsatz vor Mahlzeiten, sondern zur Verbesserung der körpereigenen Insulinantwort bei einer längerfristigen Behandlung.

Zulassungsstatus

Sitagliptin wurde im Oktober 2006 von der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) sowohl für eine Monotherapie als auch für die Anwendung in Kombination mit Metformin oder Glitazon zugelassen. Im März 2007 erteilte die Europäische Kommission die Genehmigung für das Inverkehrbringen in der Europäischen Union (EU), wo Sitagliptin für die Anwendung in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidin (Insulin-Sensitizer) zugelassen ist.

Sitagliptin ist das erste zugelassene orale Antidiabetikum, das über die Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV wirkt, und stellt damit die Leitsubstanz einer neuen Klasse von Wirkstoffen dar, die als Dipeptidyl-Peptidase-Hemmer oder DPP-4-Inhibitoren bezeichnet werden. Weitere Substanzen aus dieser Gruppe sind Saxagliptin und Vildagliptin. DPP-4-Inhibitoren sind die zweite Wirkstoffgruppe neben den Inkretin-Mimetika, die auf dem Inkretin-Effekt beruhen.

Therapeutischer Nutzen

Sitagliptin zur Therapie des Typ 2-Diabetes kommt als Alternative zur Insulintherapie in Betracht, wenn andere orale Antidiabetika in Mono- oder Kombinationstherapie versagen. Eine antidiabetische Sitagliptin-Monotherapie, primär bei einem neuentdeckten Diabetes oder sekundär bei Versagen anderer oraler Antidiabetika, ist in Europa nicht zugelassen. Zulässig ist die Kombination von Sitagliptin mit Metformin oder einem Insulin-Sensitizer (Glitazone), nicht jedoch mit einem Sulfonylharnstoff oder Glinid.

In klinischen Studien zeigte sich, dass der Effekt von GLP-1 vom Blutzuckerspiegel abhängig ist. Da die Wirkung von Sitagliptin über das GLP-1 erfolgt, besteht bei einer Behandlung mit Sitagliptin im Gegensatz zu einigen bisher zugelassenen oral einzunehmenden antidiabetischen Medikamenten praktisch kein Risiko einer Unterzuckerung bei einer Überdosierung. Gegenüber dem Inkretin-Mimetikum Exenatide hat Sitagliptin für die Patienten den Vorteil, dass es nicht gespritzt werden muss, sondern in Tablettenform eingenommen werden kann.

Die für Exenatid beobachtete Senkung des Körpergewichts konnte für Sitagliptin nicht gezeigt werden. Andererseits kommt es bei einer Behandlung mit Sitagliptin auch nicht zu einer Gewichtszunahme, einer häufigen Begleiterscheinung mancher anderer oraler Antidiabetika. Darüber hinaus haben einige Studien Hinweise erbracht, dass die Dipeptidyl-Peptidase-Hemmer wie die Inkretin-Mimetika positive Effekte auf die insulinproduzierenden Betazellen in den Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse haben und diese möglicherweise vor einem Funktionsverlust schützen beziehungsweise diesen hinauszögern. Die klinische Relevanz ist unklar.

Studien mit harten klinischen Endpunkten, die eine langfristig schützende Wirkung des Medikaments belegen, liegen derzeit nicht vor.

Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Interaktionen

Für Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung vorzunehmen, je nach Nierenfunktion auf die Hälfte bis ein Viertel der normalen empfohlenen Dosis. Kontraindikationen sind bisher nicht bekannt. Die Häufigkeit an Nebenwirkungen war in klinischen Studien im wesentlichen vergleichbar mit den Placebo-behandelten Probanden. Kopfschmerzen, Erkältungen und Infektionen der oberen Atemwege traten bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten etwas häufiger auf. Für das Herzglykosid Digoxin zeigte sich ein leichter Anstieg des Plasmaspiegels bei gleichzeitiger Gabe mit Sitagliptin, für den allerdings im Normalfall keine Anpassung der Dosierung beider Medikamente empfohlen wird.

Literatur

• D.J. Drucker, M.A. Nauck: The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. In: Lancet. 368/2006. Lancet Publishing Group, S. 1696-1705, ISSN 0140-6736

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