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Sphingosin-1-phosphatsinnvolle Gliederung, verständlicherer Fließtext --Minutemen ± 13:57, 23. Feb. 2007 (CET) Sphingosin-1-phosphat, auch S1P, ist ein Lysophospholipid. Es ist der Phosphorsäure-Ester des Sphingosins und wichtiges Gewebshormon aus der Klasse der Lipidmediatoren des tierischen Organismus. Neben großen Einflüssen auf die Prozesse der Zellproliferation, Zellmigration und Zelldifferenzierung besitzt Sphingosin-1-phosphat vielfältige andere Wirkungen. Weiteres empfehlenswertes Fachwissen
GeschichteVorkommenBiosynthese und MetabolismusDie Biosynthese des Sphingosin-1-phosphates erfolgt aus dem Sphingolipid Sphingomyelin. Dieses wird durch die Sphingomyelin-Phosphodiesterase (EC 3.1.4.12) unter Abspaltung eines Phosphocholinrestes zum Ceramid und weiter durch die Ceramidase (EC 3.5.1.23) zum Sphingosin hydrolysiert. Auf letzteres wird durch die Sphingosinkinase (EC 2.7.1.91) unter Verbrauch eines Moleküls ATP ein Phosphatrest auf die Hydroxygruppe übertragen und Sphingosin-1-phosphat freigesetzt. Der Abbau erfolgt über zwei Wege: Einerseits wird im Umkehrung des letzten Syntheseschrittes S1P zu Sphingosin und Phosphat hydrolysiert, andererseits kann durch die Sphinganin-1-phosphat-Aldolase (EC 4.1.2.27, auch Sphingosin-1-phosphat-Lyase) eine Spaltung in 2-Hexadecenal und Phosphoethanolamin katalysiert werden. FunktionSphingosin-1-phosphat hat als Signalmolekül vielfältige intra- wie extrazelluläre Funktionen. Besonders hervorzuheben ist seine Bedeutung für:
Rezeptoren und SignaltransduktionS1P-Rezeptoren sind typischerweise an G-Proteine gekoppelt und werden durch Ligandenbindung und Autophosphorylierung oder durch ligandenunabhängige Phosphorylierung durch andere Kinasen (Z.B. akt/PI3K, Stichwort Transaktivierung) aktiviert. Die Rezeptoren wurden zunächst edg*, später s1p* benannt. 2nd messenger sind alle Zweige der MAP Kinasen, PI3k, PLC/IP3/Calcium, rho kinase. positive RegulationS1P wird durch die Sphingosin Kinasen durch Phosphorylierung aus Sphingosin gebildet. Ein Regulationsmechanismus ist die intrazelluläre Konzentration dieses Enzyms an der 'wandernden Ecke' der migrierenden Zelle, die Plasmamembran wird durch ihr Phosphatidylserin erkannt. SPHK1/SK1 wird durch verschiedenste Wachstumsfaktoren und Hormone induziert. negative RegulationSchnitt durch S1P Lyase (Coenzym: Pyridoxalphosphat) zu Hexadecanal und Phosphoethanolamin. Verschiedene Lipidphosphatasen, die u.a. S1P zu Sphingosin dephosphorylieren. klinischer Ausblick : FTY720FTY-720 ist ein Sphingosin-Analogon und wird durch SK2 als FTY720-p zu einem Agonisten an mehreren S1P Rezeptoren (S1P1,S1P3,S1P4,S1P5) phosphoryliert. Beobachtete Gewebsreaktionen werden oft durch eine agonistische Niederregulation einzelner Rezeptoren erklärt. (Die anatomische Grundstruktur der Marginalzone der Milz ist S1P-abhängig, da die strukturelle Integrität des inneren Marginalsinusendothels vom S1P3 Rezeptor abhängig ist. Ohne anatomische Barriere gelangen die besonderen Marginalzonen B Zellen ereignisunabhängig in die Lymphfollikel der Milz, wodurch Autoimmunreaktionen zu erwarten sind. Durch funktionellen Antagonismus (Ausfall des S1P1 Rezeptors) wandern die MZ-B-Zellen in die Lymphfollikel. Normalerweise geschieht dies nur dann, wenn systemisch Fremdantigen oder bioaktives Erregermaterial (z.B. LPS) diese, dem Blutstrom anatomisch ausgesetzt gelegenen, ersten B-Zellen aktiviert, woraufhin diese ihre S1P Rezeptorexpression reduzieren.) Man beobachtet eine Sequestration von Lymphozyten in den primären und sekundären lymphatischen Organen mit folglich reduzierter Rezirkulation derselben. Durch Heruntermodulation der S1P1 Rezeptoren auf Lymphozyten und eine endothelabdichtende Wirkung bleiben die Lymphozyten, die die Lymphknoten verlassen würden, dort subendothelial liegen. klinischer Ausblick : OnkologieModulation und zelltoxische onkologische Therapieformen. Neoangiogenese. klinischer Ausblick : Kardiovaskuläres SystemS1P3 Rezeptor: Vasokonstriktion, Hypertension, Bradykardie. S1P1 Rezeptor: endotheliale Permeabilität wird verringert. Angiogenese. SK1 : wird im physiologischen Zustand des ischemic preconditionings an die Plasmamembran translosziert und wirkt so kardioprotektiv. Unbekannt: negative Inotropie (Herzschlagkraft). SystemfehlerBeim S1P1 Rezeptor Knockout sind späte Ereignisse der Angiogenese größerer Gefäße defekt, wobei das Verhalten der glatten Muskelzellen und Perizyten so verändert ist, daß sie sich nicht im notwendigen Ausmaß bilden. Literatur
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Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Sphingosin-1-phosphat aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar. |