T-Zell-Rezeptor

  Der T-Zell-Rezeptor (englisch: T cell receptor oder TCR) ist ein großer Komplex aus Proteinen, der auf der Oberfläche von T-Zellen sitzt und für die Erkennung von Antigenen, die durch Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC) präsentiert werden, zuständig ist. Der TCR ist strukturell einem FAB-Segment des Antikörpers sehr ähnlich, wenn auch kleine Unterschiede bestehen. Der TCR kommt in zwei Versionen vor: als α/β-Rezeptor und als γ/δ-Rezeptor, wobei die α/β-Version die weitaus häufigere ist.

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Leitfaden zu den grundlegenden Laborkenntnissen

Struktur des TCR-Komplexes

Der TCR besteht aus zwei Ketten (zumeist α/β), die wiederum jeweils aus einer konstanten Domäne (C) und einer variablen Domäne (V) bestehen (N-Terminus). An der der Zellmembran zugewandten beziehungsweise sie durchdringenden Seite befinden sich zwei kurze zytoplasmatische Schwänzchen zur Verankerung (C-Terminus). Die α und β-Kette sind durch eine Disulfidbrücke verbunden.

Die variable Domäne der α-Kette besitzt drei hypervariable beziehungsweise bindungsentscheidende Bereiche (englisch: complimentarity determining regions oder CDR). Die variable Region der β-Kette hingegeben besitzt vier CDRs.

Ob ein TCR ein Antigen binden kann oder nicht ist ein sehr komplexer Prozess. Allgemein gilt das Schloss-Schlüssel-Prinzip, wenn also die Struktur eines präsentierten Antigens zur Struktur des TCR passt, so kommt es zur Bindung. Computergestützte Bindungssimulationen sind ein Aufgabengebiet der Bioinformatik.

Entstehung

Neben der Struktur ist auch die Entstehung der T-Zell-Rezeptoren jener der Antikörper der B-Zellen ähnlich. Die α-Kette entsteht durch die VJ-Rebombination, während die β-Kette durch die V(D)J-Rekombination entsteht. Dabei kommt es zu einer quasi zufälligen Anordnung der Gene um eine möglichst große Diversität zu gewährleisten. Diese ist der Grundbaustein der adaptiven Immunanwort. Es werden solange verschiedene Genkombinationen "durchprobiert" bis das jeweilige Antigen gebunden werden kann.

Co-Rezeptoren

Das durch die Bindung entstehende Signal wird durch die simultane Bindung an Co-Rezeptoren verstärkt. Zwei Beispiele sind der CD4 und CD8 Rezeptor. Der CD4-Rezeptor bindet ausschließlich MHC II, während der CD8-Rezeptor spezifisch für MHC I ist. Die Co-Rezeptoren sind nicht nur für Spezifität des TCRs zuständig sondern auch für eine anhaltende Bindung zwischen der antigenpräsentierenden Zellen und der T-Zelle. Was wiederum zur Ausschüttung essentieller Moleküle in der Zelle führen kann.

TCR-Gen-Loci

Im folgenden werden die Gen-Loci für die vier Ketten beschrieben. Die Gene für die Ketten α und δ befinden sich ineinander geschachtelt auf dem Chromosom 14, die Gene für den TCR-β liegen auf dem Chromosom 7, die Gene für den TCR-γ ebenfalls auf dem Chromosom 7.

Der TCRα/δ-Lokus

Die αKette des TCR wurde von zwei verschiedenen Arbeitsgruppen identifiziert: Chien 1984 und Saito 1984. Die chromosomale Lokalisation des TCRα-Lokus wurde mit 14q11-12 bestimmt: Collins 1985, Caccia 1985 und Croce 1985. Zum Zeitpunkt, als die beschriebenen Experimente gemacht wurden, war die Struktur des TCRα-Lokus noch nicht vollständig aufgeklärt. Die zur Verfügung stehenden Daten beschränkten sich auf vorläufige Karten von Yanagi 1985 und Yoshikai und die Primärstruktur der alpha-mRNA, vgl. Sim 1985. Im TCR-α-Lokus gibt es eine ca 0.8 Megabasen große Variable α-Region, deren Repertoire auf ca 100 Vα-Gene geschätzt wird, Becker 1985. Die ca 58 bis 1990 identifizierten V alpha-Gene können in ca 22 Familien unterteilt werden, wobei 15 Familien jeweils nur ein Gen enthalten. Die ungewöhnliche Größe der Joining-Region des TCRα wurde von drei Arbeitsgruppen bei Maus und Mensch gleichzeitig publiziert: Hayday 1985, Winoto 1985 und Yoshikai 1985. Die konstante Region von TCRα ist von drei Arbeitsgruppen beschrieben worden: Sim 1984, Yanagi 1985 und Yoshikai 1985. Zur Frage der Regulation der Rearrangements ergaben Untersuchungen von zirkulären Exzissionsprodukten des TCRα/δ-Lokus Hinweise für ein progressives Rearrangement: Okazaki 1988 und Takeshita 1989. Die Regulation der Transkription wird ausführlich im Kapitel TCRδ behandelt. Hinweise für enzymatisch induzierte somatische Hypermutationen gibt es für keinen der drei TCR-Loci. Ob TCRα ein Target für chromosomale Translokationen ist, wird im Kapitel TCRδ gemeinsam für den α- und δ-Lokus behandelt.

Der TCRβ-Lokus

Gesamtlokus

Die chromosomale Lokalisation für den TCRβ-Lokus wurde mit 7q32-35 bestimmt.

Vβ-Region und Vβ-Elemente

Von den ca. 80 Vβ-Genen sind ca. 40 in einer ca. 0.6 Mb großen Region kartiert und in 21 Subgruppen eingeteilt, weshalb der beta-Lokus auf eine Größe von ca. 1.2 Mb geschätzt wird Ikuta85, Leiden86, Tillinghast86, Concannon86, Kimura86, Wilson88}. Die Anordnung der V-beta-Gene lässt Rückschlüsse auf die Evolution des Säugetiergenoms zu. Bei Maus und Mensch gibt es in der V-beta-Region Cluster nichthomologer V-beta-Segmente (vier V-beta 5,6,13-Cluster im humanen V-beta-Lokus: Lai88, Wilson88, die murinen V-beta 5,8-Familien mit jeweils drei Mitgliedern sind ebenfalls interspersed: Wilson88, Patten84, Barth85, Behlke85, Chou87, Chou87a, Lai87, Linsten87, Lee-Davis88). Das bedeutet, dass die TCR-beta-Loci von Maus und Mensch größere Ähnlichkeit untereinander haben, als die Loci von TCR-beta und IgH innerhalb des Mausgenoms. TCR-beta muss also so alt sein wie die Radiation der Säugetiere. Die V-beta-Gene haben wie üblich zwei Exons, deren erstes für ein 16-29 AS großes leader-peptid codiert, das durch ein 90-400 bp großes Intron von dem 250-350 bp großen Strukturexon getrennt ist: Patten84. Für V-beta-Gene sind bisher keine Hypermutationen beschrieben worden: Boehm89a, Leiden86.

Die DJ-Region

TCR-beta enthält zwei DJC-Regionen in Tandemformation. Die beta-1-Region enthält ein D-, sechs J- und ein C-Element, die beta-2-Region enthält ein D-, sieben J- und ein C-Element: Toyonaga85. Die allgemeine Struktur der D-beta-Elemente lautet:

D-beta-1 erlaubt in drei reading-frames die Erzeugung von drei oder vier AS großen Peptiden (Asp Arg Gly - Gly Gln Gly - Gly Thr Gly Gly). Dies erlaubt in zwei reading-frames die Erzeugung von fünf AS großen Peptiden (Gly Thr Ser Gly Arg - Gly Leu Ala Gly Gly). Die dreizehn J-beta-Elemente zeigen auf Nukleotid- und AS-Sequenzebene eine hohe Homologie untereinander. Die allgemeine Struktur der J-beta-Elemente lautet:

Die J-beta-Elemente zeigen eine vollständig konservierte zentrale Phe Gly x Gly Sequenz und eine hohe Übereinstimmung der folgenden sechs N-terminalen AS mit der Sequenz: Thr Arg Leu Thr Val Leu.

Die C-beta-Region

Die beiden C-beta-Gene sind fast identisch, unterscheiden sich in der AS-Sequenz voneinander nur in sieben Positionen. Die C-beta-Struktur lautet:

C-beta-Struktur 5'&Exon 1&Cβ1:&386 bp&=&129 AS&Exon 1&Cβ2:&386 bp&=&129 AS&

&Intron1&Cβ1:&441 bp& &      &Intron1&Cβ2:&516 bp& &      &
&Exon  2&Cβ1:& 18 bp&=&  6 AS&Exon  2&Cβ2:& 18 bp&=&  6 AS&
&Intron2&Cβ1:&152 bp& &      &Intron2&Cβ2:&145 bp& &      &
&Exon  3&Cβ1:&107 bp&=& 36 AS&Exon  3&Cβ2:&107 bp&=& 36 AS&
&Intron3&Cβ1:&322 bp& &      &Intron3&Cβ2:&291 bp& &      &
&Exon  4&Cβ1:& 18 bp&=&  6 AS&Exon  4&Cβ2:& 24 bp&=&  8 AS& 3' e

Die Cysteine für die Disulphid-Brücke zur Erzeugung der charakteristischen dreidimensionalen Struktur der TCR-Peptide sind im C-Abschnitt von TCR-beta 60 AS und im V-Abschnitt 63-69 AS voneinander entfernt: Gascoigne84.

Junktionale Diversität und Peptidrepertoire

Das VDJ-beta-Rearrangement erlaubt die Erzeugung von zwei N-Regionen. Der Abstand von D-beta-1 bis C-beta-2 beträgt ca 15 Kb. Die Größe des Gesamt-Lokus wird auf 1.4 Mb geschätzt, die chromosomale Orientierung ist Zentromer 5`-VDJC-beta 3`-Telomer. Das Peptidrepertoire beträgt ca 10 exp 10 und die einzelnen Peptide sind ca 38-44 kD groß. In diesem Zusammenhang müssen als weitere Themen die Fragen der Regulation der Transkription der Beta-Kette, Fragen zum alternativen splicing, die Kontrolle der Regulation der Rearrangements, das Vorkommen von Hypermutationen und die Frage, ob TCR-beta als Target für Translokationen dient, angesehen werden.

Der TCR-delta-Lokus

Gesamtlokus

In unseren Experimenten konnten Rearrangements im TCR-delta-Lokus nicht untersucht werden, weil die notwendigen Proben damals noch nicht zur Verfügung standen. Da TCR-delta aber ein Teil des TCR-alpha-Lokus darstellt, wird dessen Struktur hier mit aufgeführt. Der humane TCR-delta-Lokus ist mit ca 200 kb recht klein und liegt in gleicher transkriptioneller Orientierung zwischen der V-alpha- und J-alpha-Region von TCRalpha: Chien87, Isobe88. Der TCR-delta-Lokus enthält drei 5` und ein 3` von C-delta kartiertes und mindestens zwei weitere nicht kartierte V-Gene, drei D-Elemente, drei J-Elemente und ein C-Gen, letzteres mit vier Exons: Hata88, Baer88, Boehm88, Satyanarayana88, Loh88.

V-delta-Region und allgemeine Struktur der V-delta-Gene

DJ-Region und allgemeine Struktur der DJ-Elemente

TCR-delta erlaubt die Utilisation von bis zu drei D-Elementen, was die Erzeugung von vier N-Regionen und acht P-Nucleotidinsertionsstellen ermöglicht: Loh88, McVay91. Die allgemeine Struktur der drei humanen D-delta-Elemente ist nach Loh88:

D-delta-Element 5` Nonamer-Consensus: ngTTTTTgt

  12-spacer
  Heptamer-Consensus: CAnTGTG
  2-4 AS-Strukturexon (8,9,13 bp)
  Heptamer-Consensus: CACAcag
  23-spacer
  Nonamer-Consensus: acaAAaaca 3'

Die allgemeine Struktur der beiden humanen J-delta-Elemente lautet nach Loh88:

J-delta-Element 5' & Nonamer-Consensus: & GGTTTTTgT &

  &  12/13-spacer: & nnnnnnnnnnnn/n &
  & Heptamer-Consensus: & nGnTGTG &
  & 16/17 AS-Strukturexon: & (5/6n phe gly lys gly thr n n n val glu pro) &
  & splice-site: & n-GTAAG & 3'

C-delta-Region und allgemeine Struktur des C-delta-Gens

Junktionale Diversität und Peptidrepertoire

Die junktionale Diversität zwischen dem 3`-Ende von V-delta und dem 5`-Beginn von J-delta ist außerordentlich groß. Die allgemeine Struktur dieser Region lautet: Hata88, Loh88, McVay91:

Durch die Verwendung mehrerer D-Elemente entsteht die Möglichkeit der Erzeugung multipler N- und P-Insertionstellen, so dass sich eine allgemeine Struktur der VDJ-delta-Region ergibt: McVay91:

5' V-delta - P.N1.P - D1 - P.N2.P - D2 - P.N3.P - D3 - P.N4.P - J-delta 3'

Dadurch ist das Peptidrepertoir sehr groß und wird auf über 10 exp 15 geschätzt: Boehm89a. Die einzelnen TCR-delta-Peptide sind ca 40 kD groß, Hochstenbach88. C-delta und C-alpha sind sich sehr ähnlich und haben im Gegensatz zu C-beta und C-gamma-Genen einen nur sehr kurzen zytoplasmatischen Anteil von ca 5 AS Hata87. Vereinzelt ist beschrieben worden, dass das V-Genrepertoire von TCR-delta und TCR-alpha Überschneidungen zeigt. So ist der Nachweis einer funktionalen TCR-delta-Kette mit einem V-alpha-Gen gelungen: Guglielmi88.

Regulation der Rearrangements

Das Rearrangement des V-alpha-Lokus erzwingt die komplette Deletion des V-delta-Lokus. Diesem Zweck dienen zwei Deletionselemente. TEA liegt zwischen dem C-delta-Gen und einem ca 10 kb downstream liegenden psi-J-alpha-Element und delta-Rec liegt ca 50 kb upstream von D-delta-1: Villartay88 und Hockett88.

Regulation der Transcription

Für die Expressions-Regulation des TCR-delta-Lokus ist ein zwischen den J-delta-3-Element und dem C-delta-Gen liegender Enhancer verantwortlich: Redondo90. Dort findet sich eine WGATAR-Erkennungssequenz (W=(T oder A) und R=(G oder A)) an die ein T Cell-spezifischer Transkriptionsfaktor bindet. hGATA3 ist ein 443 AS großes Zinkfinger-Protein, dessen Gen auf Chromosom 10q15 lokalisiert ist und dessen mRNA bevorzugt in T-Lymphocyten exprimiert wird. Das hGATA3-Protein bindet an die WGATAR-Motive des humanen TCR-delta enhancers und transaktiviert Reporter-Plasmide für den TCR-delta enhancer, die mit einem Expressionsplasmid von hGATAR3 in Hela-Zellen cotransfiziert wurden: Joulin.

TCR-γ-Lokus

Gesamtlokus

Bei der Isolierung der TCR-Loci wurde zu Beginn TCR-alpha und TCR-gamma verwechselt, vgl. Saito84a. Die ersten identifizierten TCR-gamma-Klone stammten von reifen T-Zellen der Maus und zeigten gegenüber allen anderen rearrangierenden Loci eine restringierte Diversität. Deshalb wurde vermutet, dass der alpha-beta-Rezeptor für die Antigenerkennung verantwortlich ist, das gamma-Peptid dagegen die MHC-Bindung besorgt: Kranz85. Es zeigte sich auch, dass bei alpha/beta-exprimierenden Zellen die Expression der gamma-Kette für die MHC Restriktion nicht notwendig ist: Heilig85, Rupp86, Reilly86 und auch, dass beim Menschen die Diversität der gamma-Kette größer ist als bei der Maus: Lefranc85, Quertermous86a. Außerdem zeigte sich, dass Lymphozyten, die keinen alpha/beta-Rezeptor exprimieren, das gamma-Peptid als Bestandteil eines CD3-Komplexes besitzen: Borst87. Diese Beobachtung ebnete den Weg zur Entdeckung des antigenspezifischen gamma/delta-Rezeptors: Brenner86, Brenner87, Moingeon87. Die chromosomale Lokalisation des humanen TCR-gamma-Lokus wurde mit 7p15 bestimmt: Murre85, Rabbitts85.

V-γ-Region und V-γ-Gene

Die Vgamma-Region des TCR-gamma-Lokus ist ca 60-100 Kb groß und enthält vierzehn V-gamma-Gene. Dreizehn V-gamma-Gene sind sequenziert. Die Sequenz und Position von einer vermutlich funktionalen Variante von psi-Vgamma-5 ist bislang nicht genau bekannt. TCR-gamma besitzt also sieben funktionale V-gamma-Gene und sechs psi-V-gamma-Gene und ein nicht näher charakterisiertes V-gamma-Gen, die in vier Subgruppen organisiert sind Lefranc86b, Quertermous86, Lefranc86, Forster87, Huck88. Ein typisches funktionales V-gamma-Gen (V-gamma-2) misst vom ATG-Codon des Leaderpeptids bis zum 3`-Ende seiner Nonamerconsensussequenz 518 bp. Das erste Exon des V-gamma2-Gens codiert für ein 14/15 AS großes leaderpeptid, das folgende einzige Intron ist 124 bp groß und das zweite Exon, das für das eigentliche V-gamma-Gen codiert ist genau 300 bp lang. Abschließend folgt ein 38 bp langes rec-signal. Die Sequenzhomologie innerhalb der V-gamma-I-Familie beträgt auf der AS-Ebene ca 76-91 %. Alle Gene dieser Familie haben eine Kpn1-Erkennungsstelle, was eine einfache Kartierung erlaubt und den Nachweis der gleichen transkriptionellen Orientierung. Das V-gamma9-Gen, dass als erstes sequenziert, Lefranc86b wurde hat eine abweichende Sequenz und bildet eine eigene Familie, ebenso wie die Gene V-gamma10 und V-gamma-11, Forster87. Eine Reihe V-gamma-Gene sind Pseudogene. V-gamma-1 hat im rec-signal eine 14 bp Deletion, V-gamma-5 existiert als nicht näher definiertes und als Pseudogen mit eine Stopcodon (TGA) in der Position 8-10 bp, V-gamma-6 hat in Position 373 eine Frameshiftdeletion und in Position 472 eine Basenmutation mit der Konsequenz eines inframe Stopcodon. Vγ7 hat in Position 453 eine Frameshiftdeletion. Vγ11 hat nur sehr schwach conservierte Splicesignale und eine Deletion von 9 bp, die ein für die intrachain-disulphid Bindung verantwortliches Tryptophan deletiert, ist aber dennoch funktional. VA hat in Position 173 ein Stopcodon (TAG), VB hat drei Stopcodons (Position 4 TGA, Position 220 TAG, Position 466 TAG) und eine Frameshiftdeletion in Position 343.

Der Gesamtlokus enthält also vierzehn Vγ-Gene in der Reihenfolge:

1. Vγ1-8 = VγI
2. VA
3. Vγ9 = VγII
4. Vγ10 = VγIII
5. VB
6. Vγ11 = VγIV.

Jγ-Region und Jγ-Elemente

Das Fehlen von D-Elementen im TCRγ-Lokus beschränkt die Erzeugung auf eine N-Region \cite{Quertermous86a}. TCRγ enthält, ähnlich wie TCRβ, zwei JC-Regionen in Tandemformation \cite{Lefranc85}. In der JCγ2-Region existieren drei J-Elemente (JγP1, JγP, Jγ1 \cite{Lefranc86}). In der JCγ2-Region existieren zwei J-Elemente JγP2 und Jγ2. Alle fünf J-Elemente codieren für 16-20 AS große Peptide. Die Nomenklatur der Jγ-Elemente ist nicht einheitlich. Die zuerst klonierten Jγ-Elemente Jγ1 und Jγ2 codieren für 16 AS große Peptide, sind in ihrer AS-Sequenz identisch und auf der Ebene der Basensequenz identisch bis auf ein bp, einschließlich des rec-signals. JγP, das ca 4 Kb 5` von Jγ1 liegt, codiert für ein 20 AS großes Peptid, das völlig verschieden von Jγ1/2 ist. Es hat eine funktionale 3`-splice-site, aber ein nur schwach konserviertes rec-signal \cite{Lefranc86}. JγP1 und JγP2 sind jeweils upstream von JγP und Jγ2 beschrieben worden \cite{Lefranc87} \cite{Huck87} \cite{Tighe87}.

Cγ-Region und Cγ-Struktur

Cγ1 enthält drei Exons. Cγ2 existiert in zwei Haplotypen, die sich durch eine Duplikation bzw. Triplikation des zweiten Exons unterscheiden \cite{Littmann87}. Dieser Cγ-Polymorphismus gehört zur funktionalen Diversität des TCRγ-Peptides, das in einer Variante mit einer Disulphidbrücke mit dem TCRδ-Peptid und ohne eine solche vorkommt34. Dabei wird die disulphid-positive Form bevorzugt von fetalen Thymozyten exprimiert35. Auch die Existenz von TCRγ-Homodimeren ist beschrieben worden36. Die JCγ-Region ist ca 32 Kb groß und von der Vγ-Region ca 16 Kb entfernt. Von daher ergibt sich eine Schätzung der Größe des Gesamtlokus von TCRγ auf ca 150-160 Kb.

Junktionale Diversität und Peptidrepertoire

Bei sieben funktionalen Vγ-Elementen und fünf funktionalen Jγ-Elementen beträgt die kombinatorische Diversität von TCRγ=35. Da N-Regionen von bis zu vier AS Größe beschrieben wurden37, ergibt sich für das TCRγ-Peptid eine theoretische junktionale Diversität von 35x20\raisebox{1ex}{\scriptsize{4}} = 5,6 Mio. Die Peptidgröße beträgt aufgrund des oben beschriebenen Cγ-Polymorphismus 36-40 bzw 55-60 kD.

Alternatives Splicing

Für die murine TCRγ-Kette ist ein alternatives splicing beschrieben worden38. Allerdings führt es in allen beobachteten Fällen zu nicht funktionalen mRNAs.

Regulation der Transkription

Schon die ersten Expressionsstudien für den TCRγ-Lokus ergaben, das murine T-Helfer-Zellen TCRγ nicht benutzen39, und dass es in der Maus eine signifikante ontogenetische Änderung der Expression von TCRα,β und γ-mRNAs gibt, in dem Sinne, dass β-mRNA vom Gestationsalter = 15 Tage bis zur reifen T-Zelle bei adulten Tieren konstant bleibt, im selben Zeitraum α-mRNA ansteigt und γ-mRNA gegen Null sinkt40. In diesem kritischen Zeitraum der Embryonalentwicklung erfolgt bei der Maus eine rapide Transition von rezeptornegativen zu rezeptorpositiven Zellen im Thymus, der im Gestationsalter von 11/12 Tagen lymphozytär kolonisiert wird und am 19. Tag funktionale Zellen beherbergt41. Für das Mausmodell wurde dann außerdem gezeigt, dass in reifen T-Zellen der Anteil an TCRγ-mRNA sehr viel niedriger ist, als in unreifen Zellen. Dieselben unreifen Zellen exprimieren TCRγ-Transcripte mit einer signifikanten Variabilität. Diese Ergebnisse sprechen für eine Funktionalität des TCRγ-Lokus bei unreifen T-Zellen42. Weitere Studien zur TCRγ-Expression haben gezeigt, dass cytotoxische T-Zellen der Maus zwar stets den TCRγ-Lokus rearrangieren, diese Rearragements aber im Bereich der VJ-Junktion out-of-frame sind, TCRγ also für die Funktionalität reifer cytotoxischer T-Zellen bei der Maus vermutlich nicht notwendig ist43.

Regulation der Rearrangements

Hypermutationen

Alle verfügbaren Sequenzdaten für TCRγ sprechen gegen das Vorkommen von enzymatisch induzierten somatischen Mutationen der hypervariablen Regionen von TCR Vγ-Genen.

TCR-γ als Target für Translokationen

Bislang sind keine Translokationen im TCRγ-Lokus beschrieben worden. Diese Situation ist ungewöhnlich. Das Thema TCR-Gene als Targets für Translokationen wird ausführlich an anderer Stelle behandelt Zytogenetik von Leukämien. Ein Grund für das Fehlen von TCRγ-Translokationen könnte darin bestehen, dass ein intakter TCRγ-Lokus essentiell für die Reifung von T-Zellen ist. Für die Reifung der α/β-T-Zellen ist wahrscheinlich die Aktivität eines γ-gene-silencers notwendig44.

Literatur

1. Janeway C.A., Jr. et al: Immunologie.., 5th ed, Garland Science 2002, ISBN 3827410797

1. Janeway C.A., Jr. et al: Immunobiology.., 6th ed., Garland Science 2004, ISBN 0815341016