TSPO (Protein)

TSPO (protein), TSPO (Translocator Protein) auch bekannt als peripheral benzodiazepine receptor (PBR), ist ein Transmembranprotein der äußeren Mitochondrien Membran mit einer Masse von 18 kDa.[1] TSPO bindet, wie der GABA-Rezeptor (der 'zentrale Benzodiazepin Rezeptor') Benzodiazepine. Neben vielen anderen Funktionen ist es an der Regulation der Biosynthese der Steroidhormone sowie der Porphyrine beteiligt und spielt eine Rolle bei der Apoptose.[2,3] TSPO wurde 1977 entdeckt, als man nach Bindungsstellen für Diazepam in peripheren Geweben suchte.[4]

Die Nukleotidsequenz ist hoch konserviert und kodiert ein Membranprotein mit wahrscheinlich 5 Transmembranhelices.[5] Homologe Proteine finden sich in Bakterien, Pflanzen und Tieren. Eine Knockout-Maus, in der das TSPO Gen abgeschaltet ist, stirbt schon in frühen Embryonalstadien ab.

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Funktionen

Es gibt Hinweise für mindestens zwei Hauptfunktionen des TSPO: Cholesterol-Bindung, gefolgt von Cholesteroltransport, sowie Porphyrinbindung und Transport.

Steroidhormonbiosynthese

Das Polypeptid DBI (Diazepam-binding-inhibitor) interagiert mit dem TSPO und stimuliert die Pregnenolonbildung in den Mitochondrien. Die Biosynthese aller Steroidhormone sowie der Neurosteroide erfolgt über das Pregnenolon. Andere TSPO Liganden stimulieren ebenfalls Steroidhormonbiosynthese und Neurosteroidbiosnthese. Das TSPO vermittelt dabei den Cholesteroltransport von der äußeren zu inneren Membran der Mitochondrien. Dies führt zu einem erhöhten Cholesterolmetabolismus. In der Matrix der Mitochondrien befindet sich das Seitenkettenspaltende Enzym, ein Cytochrom P450, das aus Cholesterol unter Abspaltung von Isocapronal Pregnenolon bildet.

Porphyrin-Transport und Häm-Biosynthese

In den Mitochondrien erfolgt ebenfalls die Hämbiosynthese. Hierbei vermittelt das TSPO den Import der Vorstufe Coproporphyrinogen III. Aus dieser wird in der Mitochondrienmatrix über die Zwischenstufen Protoporphyrinogen IX, Protoporphyrin IX durch Einfügen des metalischen Kerns das Häm gebildet

Literatur

1. Papadopoulos V, Baraldi M, Guilarte TR, Knudsen TB, Lacapere JJ, Lindemann P, Norenberg MD, Nutt D, Weizman A, Zhang MR, Gavish M (2006). "Translocator protein (18kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function". Trends Pharmacol Sci 27 (8): 402-9. PMID 16822554.

2. Casellas P, Galiegue S, Basile AS (2002). "Peripheral benzodiazepine receptors and mitochondrial function". Neurochem Int 40(6): 475-86. PMID 11850104.

3. Taketani S, Kohno H, Furukawa T, Tokunaga R. (1995) "Involvement of peripheral-type benzodiazepine receptors in the intracellular transport of heme and porphyrins." J Biochem (Tokyo). 117(4):875-80. PMID 7592553.

4. Braestrup C, Squires RF. (1977) "Specific benzodiazepine receptors in rat brain characterized by high-affinity (3H)diazepam binding. "Proc Natl Acad Sci U S A. 74(9):3805-9. PMID 20632

5. Bernassau JM, Reversat JL, Ferrara P, Caput D, Lefur G. (1993) "A 3D model of the peripheral benzodiazepine receptor and its implication in intra mitochondrial cholesterol transport." J Mol Graph. 11(4):236-44, 235. PMID 8136326