Tioguanin

Steckbrief Tioguanin
Strukturformel
Allgemeine Informationen
Name (INN)	Tioguanin
Andere Namen	Thioguanin (TG) 6-Thioguanin (6-TG)
Hauptgruppe	Zytostatikum
1. Untergruppe	Antimetabolit (Purinantimetabolit)
2. Untergruppe	Nukleosidanalogon (Guaninderivat)
Handelsname(n)	Deutschland	Thioguanin®
	USA	Lanvis®, Tabloid® Thioguanine®
	EU (EMEA)	Thioguanine® Lanvis®
Hersteller	GlaxoSmithKline (GSK)
Chemische Informationen
Name IUPAC	2-Amino-6-mercaptopurin 2-Aminopurin-6-thiol 2-Aminopurin-6(1H)-thion
Summenformel	C5H5N5S
Molmasse	167,2 g/mol	Schmelzpunkt	- °C
Siedepunkt	- °C	Gasübergang	- °C
Aggregatzustand	fahl gelbes, kristallines Pulver, kein Eigengeruch
Löslichkeit	Wasser	de facto keine
	Ethanol	schwerst löslich (1:7700)
	Alkali-Hydroxide	frei löslich
Datenbankrefenzen (Codes & IDs)
CAS-Nummer	154-42-7 (Anhydrid) 5580-03-0 (Hemihydrat)	ATC	L01BB03
PubChem	-	ChemBank	-
Rote Liste 2006	-	EINECS	-
Pharmakologische Informationen
Verabreichungsart	peroral (p.o.). Experimentell: intravenös (i.v.)
Bioverfügbarkeit	im Mittel 30% nach oraler Aufnahme (Spanne 14-46%)
Metabolismus	Aktivierung zu Thioguanosinphosphaten (intrazellulär). Abbau durch Methylierung zu Aminomethylthiopurin.
Wechselwirkungen	Busulfan	Hepatotoxizität
	Mesalazin, Olsalazin, Sulfasalazin	Thioguanin-Wirkung
Ausscheidung	Urin (als Metabolite)
Inkompatibilität	keine bekannt.
Klinische Informationen
Indikation(en)	Erwachsene	Akute lymphoblastische Leukämie, akute myeloische Leukämie. Experimentell bei Psoriasis.
	Kinder	Akute lymphoblastische Leukämie, akute myeloische Leukämie.
Nebenwirkungen	Übelkeit, Erbrechen. Leukopenie. Anämie. Thrombopenie. Appetitlosigkeit. Leberschädigung. Infektionen.
Kontraindikation(en)	Schwangerschaft. Stillzeit. Besonderheit Lesch-Nyhan-Syndrom: bei diesen Patienten wahrscheinlich keine Wirkung.
Sicherheitshinweise
Gefahrensymbole	T Giftig
	karzinogen, mutagen
R- und S-Sätze	R-Sätze	22-40-52-60-61
	S-Sätze	22-36/37/39-45-53
MAK	-
Zulassungsstatus
	Deutschland	USA	EU
Zulassungsdatum	1975	18. Januar 1966	--.--.----
Status	Apothekenpflichtig. Rezeptpflichtig.

Tioguanin (INN), 6-Thioguanin (6-TG), ist ein Analogon der Nukleinbase Guanin und ein Arzneistoff, welcher als Zytostatikum in der Chemotherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen verwendet wird. Tioguanin gehört zu der Zytostatika-Gruppe der Antimetabolite.

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Wirkungsmechanismus

6-Thioguanin ist ein Thio-Analogon der natürlich vorkommenden Purinbasen Guanin. 6-Thioguanin konkurriert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Durch die HGPRTase wird Tioguanin in 6-Thioguanylphosphat (TGMP) umgewandelt. Hohe Konzentrationen von TGMP werden intrazellulär akkumuliert und behindert an mehreren Stellen die Synthese von Guanin-Nukleotiden. Die Purin-Biosynthese wird durch eine Inhibition des Enzyms Glutamin-5-phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase gestört. TGMP blockiert auch die Umwandlung von Inosinphosphat zu Xanthinphosphat durch Konkurrenz um das Enzym Inosinphosphatdehydrogenase.

Thioguanylphosphat (TGMP) wird durch Phosphorylierung zur Di- und Triphosphaten umgewandelt: Thioguanindiphosphat (TGDP) und Thioguanintriphosphat (TGTP). Gleichzeitig werden auch 2-Desoxyribosyl-Analoge durch die gleichen Enzyme gebildet, welche auch die Guanin-Nukleotide verstoffwechseln. Die Tioguanin-Nukleotide werden anschließend über Phosphodiesterverbindungen in die DNA und RNA eingebaut. Hier wirken sie als "falsches" Nukleotid und interferieren mit der DNA-Replikation.

Zusammenfassend wirkt 6-Thioguanin über eine Inhibition der Purin-Biosynthese, durch Inhibition der Umwandlung von Purin-Nukleotiden und durch Einbau in die DNA und RNA im Sinne einer "sequentiellen" Blockade der Synthese und Verwertung der Purin-Nukleotide. Tioguanin wirkt spezifisch in der S-Phase des Zellzyklus; bei ruhenden Zellen (G1-Phase des Zellzyklus) wirkt Tioguanin nicht.

Eine zusätzliche Wirkung entstammt dem Einbau von 6-Thioguanin in die RNA. Hier ergibt sich ein veränderter RNA-Strang, der durch die Ribosomen nicht mehr abgelesen werden kann. Somit entfällt die Produktion (Synthese) des durch die so veränderte RNA ursprünglich kodierten Proteins.

Pharmakokinetik und Metabolisierung

Eine einzelne perorale Dosis von Tioguanin wird nur sehr unvollständig und mit interindividuell hoher Variabilität aufgenommen. Die Bioverfügbarkeit von Tioguanin beläuft sich im Mittel auf 30 % (Spanne 14-46 %). Die maximale Konzentration im Plasma nach einer einzelnen Dosis peroral wird nach 8 Stunden erreicht.

Tioguanin wird in die DNA und RNA menschlicher Knochenmarkzellen eingebaut. Studien mit radioaktiv markiertem Tioguanin zeigten, daß 5 Tagesdosen Tioguanin zu einer 100-fach höheren Anreicherung von Tioguanin in der DNA und RNA als eine einzelne Tagesgabe Tioguanin. Bei 5 Tagesdosen Tioguanin wird 50 % bis fast 100 % aller Guanin-Nukleotide durch Tioguanin ersetzt. Tioguanin selbst kann nach aktuellem Wissenstand die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Tioguanin konnte im Liquor cerebrospinalis (Nervenwasser) nicht nachgewiesen werden, wie auch die strukturell eng verwandte Substanz 6-Mercaptopurin nicht in das Gehirn eindringen kann.

Die Plasma-Halbwertzeit von Tioguanin ist sehr kurz. Grund hierfür ist die schnelle Aufnahme von Tioguanin in die Zellen sowie die schnelle Einschleusung von Tioguanin in die Auf- und Abbaustoffwechselwege von Purinen. Die Metabolite von Tioguanin können daher auch nachgewiesen werden, wenn Tioguanin aus dem Plasma eliminiert ist.

Tioguanin wird vorwiegend über die Nieren im Urin ausgeschieden. Es findet sich allerdings kaum unverändertes Tioguanin im Urin; vielmehr ist 2-Amino-6-methylthiopurin als Metabolit von Tioguanin nachzuweisen. Die mediane Plasmahalbwertzeit von Tioguanin wird mit 80 Minuten (bei einer Spanne von 25-240 Minuten) angegeben.

Tioguanin wird auf zwei Wegen metabolisiert. Ein Abbauweg ist die Desaminierung durch Guanase zu 6-Thioxanthin, welches nur minimale antineoplastische Aktivität hat. Dieser Stoffwechselpfad hängt nicht von der Effektivität der Xanthinoxidase ab, so daß Allopurinol als Hemmstoff der Xanthinoxidase nicht wie beim Mercaptopurin den Abbau von Tioguanin blockiert. Ein weiterer Abbauweg ist die Methylierung von Tioguanin zu 2-Amino-6-methylthiopurin, welches minimal antineoplastisch wirksam und deutlich weniger toxisch als Tioguanin ist. Auch dieser Abbauweg ist unabhängig von der Enzymaktivität der Xanthinoxidase.

Wechselwirkungen

Tioguanin ist kreuzresistent mit Mercaptopurin. Krebserkrankungen, welche auf eine Behandlung mit Mercaptopurin nicht ansprechen, sprechen auch auf Thioguanin nicht an.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Busulfan tritt vermehrt Hepatotoxizität in Form von Leberschäden, Ösophagusvarizen und portaler Hypertension auf (schwere Leberschädigung). Der Mechanismus hierfür ist unbekannt.

Im Gegensatz zu Mercaptopurin wird der Abbau von Thioguanin durch Allopurinol nicht behindert.

Anwendungsgebiet(e)

Erwachsene

• Akute lymphoblastische Leukämie
• Akute myeloische Leukämie
• Chronisch myeloische Leukämie
• Psoriasis

Kinder und Jugendliche

• Akute lymphoblastische Leukämie
• Akute myeloische Leukämie

Dosierung und Verabreichung

Thioguanin wird peroral verabreicht (als Tablette).

Erwachsene

Kinder und Jugendliche

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

• 100 mg/m² KOF/Tag für 7 Tage (deutsche ALL-Protokolle) in Kombination mit Cytarabin, Methotrexat und Asparaginase.
• 75-100 mg/m² KOF/Tag für 2-8 Wochen (Konsolidierungsphasen)
• 75-200 mg/m² KOF/Tag für 5-7 Tage (Induktionsphasen)

Akute myeloische Leukämie (AML)

Die Dosierung von Thioguanin ist identisch mit der Dosis bei ALL.

Gegenanzeigen

• Schwangerschaft
• Stillzeit

Nebenwirkungen

• Leukopenie und Neutropenie (gleichzeitig)
• Thrombopenie
• Anämie
• Lebertoxizität: Lebernekrose und venookklusive Erkrankung (veno-occlusive disease; VOD)
• Appetitlosigkeit
• Übelkeit und Erbrechen

Quellen und Weblinks

• Tioguanin bei DrugBank
• Information der British Columbia Cancer Agency zu Thioguanin Umfassende, klinisch orientierte Monographie zur Thioguanin. Stand 1. Juli 2005, frei zugänglich.
• Hersteller, deutsche Website. Die Fachinformation ist infolge des deutschen Heilmittelwerbegesetzes nicht frei zugänglich. Die Packungsbeilage (Beipackzettel) ist frei zugänglich.
• US-amerikanische Packungsbeilage Frei zugänglich.

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