Topotecan

Steckbrief Topotecan
Strukturformel
Allgemeine Informationen
Name (INN)	Topotecan
Andere Namen	TOPO, TPT, TTC, NSC-609699, SKF-S 104864, SKF 104864
Hauptgruppe	Zytostatikum
1. Untergruppe	Topoisomerase-Hemmer
2. Untergruppe	Topoisomerase I-Hemmer
Handelsname(n)	Deutschland	Hycamtin®
	USA	Hycamtin®
	EU (EMEA)	Hycamtin®
Hersteller	GlaxoSmithKline (GSK)
Chemische Informationen
Name IUPAC kurz	9-Dimethylaminomethyl- 10-hydroxycamptothecin
Name IUPAC lang	(S)-10- [(dimethylamino)methyl]- 4-ethyl-4, 9-dihydroxy- 1H-pyrano[3’,4’:6,7] indolizino[1,2-b] quinolin-3, 14-(4H,12H)-dion- Monohydrochlorid.
Summenformel	C23H23N3O5
Molmasse	421,446 g/mol	Schmelzpunkt	213-218 °C
Siedepunkt	- °C	Gasübergang	- °C
Aggregatzustand	leicht gelblich bis grünliches Pulver
Löslichkeit	Wasser	1 mg/mL
	Ethanol	-
	Org. Lös.- mittel	-
Datenbankrefenzen (Codes & IDs)
CAS-Nummer	119413-54-6	ATC	L01XX17
PubChem	-	ChemBank	-
Rote Liste 2006	-	EINECS	-
Pharmakologische Informationen
Verabreichungsart	intravenös (i.v.), peroral (p.o.) in Einzelfällen, intrathekal (i.th.) experimentell
Bioverfügbarkeit	-
Metabolismus	Plasmaproteinbindung 35%. Reversible pH-abhängige Hydrolysierung zur Lacton-Form: diese ist pharmakologisch aktiv.
Wechselwirkungen	-
Ausscheidung	Terminale Eliminationshalbwertzeit 2-3 Stunden. 30% unverändert im Urin ausgeschieden. N-Demethylierung in der Leber durch Mikrosomen.
Inkompatibilität	-
Klinische Informationen
Indikation(en)	Kinder	Neuroblastom (Studie). Weichteilsarkome (Studie)
	Erwachsene	Ovarialkarzinom (metastasiert, therapierefraktär). Bronchialkarzinom (kleinzellig; therapierefraktär)
Nebenwirkungen	Leukopenie. Anämie. Thrombopenie. Infektionen. Nierenschädigung. Übelkeit. Erbrechen. Appetitlosigkeit. Haarausfall. Durchfall.
Kontraindikation(en)	Überempfindlichkeit. Schwangerschaft. Stillzeit.
Sicherheitshinweise
T Giftig N Umwelt- gefährlich
R- und S-Sätze	R: 21-25-37/38-40-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61
MAK	0,5 mg/m³
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Zulassungsstatus
	Deutschland	USA	EU
Zulassungsdatum	--.--.----	28. Mai 1996	--.--.----
Zulassungsstatus	Apothekenpflichtig. Rezeptpflichtig.

Topotecan (INN; Handelsname Hycamtin®; Hersteller GlaxoSmithKline) ist ein semi-synthetisches Derivat des Alkaloids Camptothecin, welches aus der Pflanze Camptotheca acuminata gewonnen wird. Es wird als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. Irinotecan gehört zu der Zytostatika-Gruppe der Topoisomerase-Hemmer.

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Wirkungsmechanismus

Topotecan (wie auch Camptothecin) ist ein Hemmer der DNA-Topoisomerase I. Die DNA Topoisomerase I hat die physiologische Funktion, Scherungsstress des DNA-Doppelstrangs durch Verursachung von DNA-Einzelstrangbrüchen abzubauen. Topotecan lagert sich dem Komplex aus DNA Topoisomerase I und DNA an und verhindert den Wiederverschluss des zuvor erfolgten DNA-Einzelstrangbruchs. Nach gegenwärtigem Wissensstand verursacht die Replikation von DNA durch die entsprechenden Enzyme wie DNA-Polymerasen bei Kontakt mit dem Komplex aus Topotecan, DNA und DNA-Topoisomerase I einen Doppelstrangbruch der DNA und somit einen Abbruch der DNA-Replikation. Säugetierzellen besitzen keine ausreichend effizienten DNA-Reparaturmechanismen, um solche DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren.
Bemessen am Zellzyklus ist Topotecan nur in der S-Phase des Zellzyklus (DNA-Synthese) wirksam. Ruhende Zellen (gesunde und krankhafte), welche nicht DNA synthetisieren und somit nicht in der S-Phase des Zellzyklus sind, werden durch Topotecan nicht geschädigt.
Verwandte Substanzen mit gleichem Wirkungsmechanismus sind Irinotecan und Camptothecin. Etoposid (VP16) und Teniposid (VM26) sind zwar auch Topoisomerase-Hemmer; sie hemmen aber die DNA-Topoisomerase II.

Metabolisierung

Topotecan ist wie Irinotecan wasserlöslich. Im Gegensatz zu Irinotecan ist Topotecan jedoch kein Prodrug.

Wechselwirkungen

Anwendungsgebiet(e)

Erwachsene

Ovarialkarzinom, metastasiert und therapierefraktär

In der Bundesrepublik Deutschland ist Topotecan zur Behandlung von metastasierten (gestreuten) Ovarialkarzinomen (Eierstockkrebs) zugelassen, wenn das Ovarialkarzinom auf eine primäre (1st line) Behandlung nicht oder nur unzureichend angesprochen hat (wörtlich: Versagen einer Primär- oder Folgetherapie).

Bronchialkarzinom, kleinzellig, therapierefraktär

In den USA ist Topotecan zur Behandlung von kleinzelligen Bronchialkarzinomen (SCLC; small cell lung carcinoma) zugelassen, welche auf eine primäre (1st line) Behandlung nicht angesprochen haben und gegenüber Topotecan empfindlich sind.
In der Bundesrepublik Deutschland ist Topotecan zugelassen für (Zitat) "Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC), die für eine Wiederbehandlung mit dem in der Primärtherapie verwendeten Behandlungsschema nicht geeignet sind." (Fachinformation Hycamtin® 1 mg von 01/2006)

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wird Topotecan gegenwärtig im Rahmen klinischer Studien erprobt.

• in Kombination mit Cyclophosphamid und Etoposid: Neuroblastom
• in Kombination mit Cyclophosphamid, Etoposid und Carboplatin: Rhabdomyosarkom

Nach gegenwärtigem Stand des Wissens ist Topotecan bei den zuvor genannten Tumorerkrankungen keine Standardtherapie.

Gegenanzeigen

Topotecan darf unter gar keinen Umständen verabreicht werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Topotecan, Irinotecan oder Campothecin
• Bestehender schwerer Knochenmarkdepression
• Während Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Indikation unter striktester Nutzen-Risiko-Abwägung ist gegeben bei:

• stark eingeschränkter Nierenfunktion
• stark eingeschränkter Leberfunktion (infolge Leberzirrhose mit Serumbilirubinwerten > 10 mg/dl)
• mässiggradiger Knochenmarkdepression

Topotecan ist bei Kindern nicht ausreichend getestet und folgerichtig auch nicht für Kinder und Jugendliche zugelassen. Die Behandlung von Kindern mit Krebserkrankungen unter Anwendung von Topotecan im Rahmen einer Chemotherapie sollte - wenn überhaupt - ausschließlich im Rahmen von Studien erfolgen.

Nebenwirkungen

Allgemein

• Myelosuppression (Knochenmarktoxizität): Manifestiert sich Neutropenie, Anämie und Thrombopenie. Blutbildkontrollen sind bei der Anwendung von Topotecan erforderlich. Die Verabreichung von G-CSF kann erfolgen, muss aber nicht.
• Alopezie möglich
• Lebertoxizität (Leberschädigung): manifestiert als Transaminasenerhöhung, Hyperbilirubinämie (Gelbsucht) bis zum Leberversagen.
• Nierentoxizität (Nierenschädigung): manifestiert als Kreatininanstieg, bisweilen aber auch Nierenversagen, vor allem bei gleichzeitigem Flüssigkeitsverlust durch Durchfall.
• Hypersensitivität (Überempfindlichkeit, allergische Reaktion)
• Kanzerogenität (Hervorrufen von Krebserkrankungen): Nach gegenwärtigem Stand des Wissens gibt es Hinweise darauf, dass der Einsatz bzw. Gebrauch von Topoisomerase I Hemmern wie Topotecan das Auftreten von Leukämien begünstigen kann. Gesichert ist, dass der Einsatz von Topoisomerase II Hemmern wie Etoposid bei Überschreiten von bestimmten Schwellendosen das Auftreten von Leukämien begünstigt.

Quellen und Weblinks

• Drug Prescription Information at FDA US-amerikanischer Beipackzettel zu Topotecan (Hycamtin®). Stand 09.05.2003, frei zugänglich.
• Information der British Columbia Cancer Agency zu Topotecan Umfassende, klinisch orientierte Monographie zur Topotecan. Stand 2001, frei zugänglich.

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