Steckbrief Topotecan
|
Strukturformel
|
|
Allgemeine Informationen
|
Name (INN) | Topotecan
|
Andere Namen | TOPO, TPT, TTC, NSC-609699, SKF-S 104864, SKF 104864
|
Hauptgruppe | Zytostatikum
|
1. Untergruppe | Topoisomerase-Hemmer
|
2. Untergruppe | Topoisomerase I-Hemmer
|
Handelsname(n) | Deutschland | Hycamtin®
|
USA | Hycamtin®
|
EU (EMEA) | Hycamtin®
|
Hersteller | GlaxoSmithKline (GSK)
|
Chemische Informationen
|
Name IUPAC kurz | 9-Dimethylaminomethyl- 10-hydroxycamptothecin
|
Name IUPAC lang | (S)-10- [(dimethylamino)methyl]- 4-ethyl-4, 9-dihydroxy- 1H-pyrano[3,4:6,7] indolizino[1,2-b] quinolin-3, 14-(4H,12H)-dion- Monohydrochlorid.
|
Summenformel | C23H23N3O5
|
Molmasse | 421,446 g/mol | Schmelzpunkt | 213-218 °C
|
Siedepunkt | - °C | Gasübergang | - °C
|
Aggregatzustand | leicht gelblich bis grünliches Pulver
|
Löslichkeit | Wasser | 1 mg/mL
|
Ethanol | -
|
Org. Lös.- mittel | -
|
Datenbankrefenzen (Codes & IDs)
|
CAS-Nummer | 119413-54-6 | ATC | L01XX17
|
PubChem | - | ChemBank | -
|
Rote Liste 2006 | - | EINECS | -
|
Pharmakologische Informationen
|
Verabreichungsart | intravenös (i.v.), peroral (p.o.) in Einzelfällen, intrathekal (i.th.) experimentell
|
Bioverfügbarkeit | -
|
Metabolismus | Plasmaproteinbindung 35%. Reversible pH-abhängige Hydrolysierung zur Lacton-Form: diese ist pharmakologisch aktiv.
|
Wechselwirkungen | -
|
Ausscheidung | Terminale Eliminationshalbwertzeit 2-3 Stunden. 30% unverändert im Urin ausgeschieden. N-Demethylierung in der Leber durch Mikrosomen.
|
Inkompatibilität | -
|
Klinische Informationen
|
Indikation(en) | Kinder | Neuroblastom (Studie). Weichteilsarkome (Studie)
|
Erwachsene | Ovarialkarzinom (metastasiert, therapierefraktär). Bronchialkarzinom (kleinzellig; therapierefraktär)
|
Nebenwirkungen | Leukopenie. Anämie. Thrombopenie. Infektionen. Nierenschädigung. Übelkeit. Erbrechen. Appetitlosigkeit. Haarausfall. Durchfall.
|
Kontraindikation(en) | Überempfindlichkeit. Schwangerschaft. Stillzeit.
|
Sicherheitshinweise
|
|
R- und S-Sätze |
R: 21-25-37/38-40-50/53
S: (1/2-)36/37-45-60-61
|
MAK | 0,5 mg/m³
|
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
|
Zulassungsstatus
|
| Deutschland | USA | EU
|
Zulassungsdatum | --.--.---- | 28. Mai 1996 | --.--.----
|
Zulassungsstatus | Apothekenpflichtig. Rezeptpflichtig.
|
Topotecan (INN; Handelsname Hycamtin®; Hersteller GlaxoSmithKline) ist ein semi-synthetisches Derivat des Alkaloids Camptothecin, welches aus der Pflanze Camptotheca acuminata gewonnen wird. Es wird als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. Irinotecan gehört zu der Zytostatika-Gruppe der Topoisomerase-Hemmer.
Weiteres empfehlenswertes Fachwissen
Wirkungsmechanismus
Topotecan (wie auch Camptothecin) ist ein Hemmer der DNA-Topoisomerase I. Die DNA Topoisomerase I hat die physiologische Funktion, Scherungsstress des DNA-Doppelstrangs durch Verursachung von DNA-Einzelstrangbrüchen abzubauen. Topotecan lagert sich dem Komplex aus DNA Topoisomerase I und DNA an und verhindert den Wiederverschluss des zuvor erfolgten DNA-Einzelstrangbruchs. Nach gegenwärtigem Wissensstand verursacht die Replikation von DNA durch die entsprechenden Enzyme wie DNA-Polymerasen bei Kontakt mit dem Komplex aus Topotecan, DNA und DNA-Topoisomerase I einen Doppelstrangbruch der DNA und somit einen Abbruch der DNA-Replikation. Säugetierzellen besitzen keine ausreichend effizienten DNA-Reparaturmechanismen, um solche DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren.
Bemessen am Zellzyklus ist Topotecan nur in der S-Phase des Zellzyklus (DNA-Synthese) wirksam. Ruhende Zellen (gesunde und krankhafte), welche nicht DNA synthetisieren und somit nicht in der S-Phase des Zellzyklus sind, werden durch Topotecan nicht geschädigt.
Verwandte Substanzen mit gleichem Wirkungsmechanismus sind Irinotecan und Camptothecin. Etoposid (VP16) und Teniposid (VM26) sind zwar auch Topoisomerase-Hemmer; sie hemmen aber die DNA-Topoisomerase II.
Metabolisierung
Topotecan ist wie Irinotecan wasserlöslich. Im Gegensatz zu Irinotecan ist Topotecan jedoch kein Prodrug.
Wechselwirkungen
Anwendungsgebiet(e)
Erwachsene
Ovarialkarzinom, metastasiert und therapierefraktär
In der Bundesrepublik Deutschland ist Topotecan zur Behandlung von metastasierten (gestreuten) Ovarialkarzinomen (Eierstockkrebs) zugelassen, wenn das Ovarialkarzinom auf eine primäre (1st line) Behandlung nicht oder nur unzureichend angesprochen hat (wörtlich: Versagen einer Primär- oder Folgetherapie).
Bronchialkarzinom, kleinzellig, therapierefraktär
In den USA ist Topotecan zur Behandlung von kleinzelligen Bronchialkarzinomen (SCLC; small cell lung carcinoma) zugelassen, welche auf eine primäre (1st line) Behandlung nicht angesprochen haben und gegenüber Topotecan empfindlich sind.
In der Bundesrepublik Deutschland ist Topotecan zugelassen für (Zitat) "Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC), die für eine Wiederbehandlung mit dem in der Primärtherapie verwendeten Behandlungsschema nicht geeignet sind." (Fachinformation Hycamtin® 1 mg von 01/2006)
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen wird Topotecan gegenwärtig im Rahmen klinischer Studien erprobt.
Nach gegenwärtigem Stand des Wissens ist Topotecan bei den zuvor genannten Tumorerkrankungen keine Standardtherapie.
Gegenanzeigen
Topotecan darf unter gar keinen Umständen verabreicht werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Topotecan, Irinotecan oder Campothecin
- Bestehender schwerer Knochenmarkdepression
- Während Schwangerschaft und Stillzeit
Eine Indikation unter striktester Nutzen-Risiko-Abwägung ist gegeben bei:
- stark eingeschränkter Nierenfunktion
- stark eingeschränkter Leberfunktion (infolge Leberzirrhose mit Serumbilirubinwerten > 10 mg/dl)
- mässiggradiger Knochenmarkdepression
Topotecan ist bei Kindern nicht ausreichend getestet und folgerichtig auch nicht für Kinder und Jugendliche zugelassen. Die Behandlung von Kindern mit Krebserkrankungen unter Anwendung von Topotecan im Rahmen einer Chemotherapie sollte - wenn überhaupt - ausschließlich im Rahmen von Studien erfolgen.
Nebenwirkungen
Allgemein
- Myelosuppression (Knochenmarktoxizität): Manifestiert sich Neutropenie, Anämie und Thrombopenie. Blutbildkontrollen sind bei der Anwendung von Topotecan erforderlich. Die Verabreichung von G-CSF kann erfolgen, muss aber nicht.
- Alopezie möglich
- Lebertoxizität (Leberschädigung): manifestiert als Transaminasenerhöhung, Hyperbilirubinämie (Gelbsucht) bis zum Leberversagen.
- Nierentoxizität (Nierenschädigung): manifestiert als Kreatininanstieg, bisweilen aber auch Nierenversagen, vor allem bei gleichzeitigem Flüssigkeitsverlust durch Durchfall.
- Hypersensitivität (Überempfindlichkeit, allergische Reaktion)
- Kanzerogenität (Hervorrufen von Krebserkrankungen): Nach gegenwärtigem Stand des Wissens gibt es Hinweise darauf, dass der Einsatz bzw. Gebrauch von Topoisomerase I Hemmern wie Topotecan das Auftreten von Leukämien begünstigen kann. Gesichert ist, dass der Einsatz von Topoisomerase II Hemmern wie Etoposid bei Überschreiten von bestimmten Schwellendosen das Auftreten von Leukämien begünstigt.
Quellen und Weblinks
- Drug Prescription Information at FDA US-amerikanischer Beipackzettel zu Topotecan (Hycamtin®). Stand 09.05.2003, frei zugänglich.
- Information der British Columbia Cancer Agency zu Topotecan Umfassende, klinisch orientierte Monographie zur Topotecan. Stand 2001, frei zugänglich.
|