Pentosephosphatweg

Der Pentosephosphatweg (auch Hexosemonophosphatweg oder Phosphogluconatweg) ist eine Möglichkeit des Glucose-Katabolismus, die bei verschiedenen Lebewesen vorkommt. Aus Glucose wird oxidativ unter Gewinn von NADPH/H⁺ Ribose-5-Phosphat gebildet, das in Metaboliten der Glycolyse umgewandelt werden kann, oder als Grundbaustein für die Biosynthese von Nukleotiden dient.

Der Pentosephosphatweg lässt sich in einen oxidativen, irreversiblen und einen nicht-oxidativen, reversiblen Abschnitt aufteilen. NADPH/H+ wird im oxidativen Teil durch Oxidation der Hexose Glucose zu der Pentose Ribulose-5-Phosphat unter Abspaltung von Kohlendioxid gewonnen.

Im nicht-oxidativen, reversibel ablaufenden Teil wird die entstandene Pentose (C₅-Zucker) in Metabolite der Glycolyse umgewandelt. Als Zwischenprodukte treten

• C₃-Zucker (Triosen),
• C₄-Zucker (Tetrosen) und
• C₇-Zucker (Heptosen) auf.

Die beteiligten Enzyme sind Transketolasen und Transaldolasen.

Im Gegensatz zur Glycolyse entsteht beim Pentosephosphatweg als Reduktionsäquivalent nicht NADH/H⁺, sondern NADPH/H⁺. Dieses wird nicht in der Atmungskette verbraucht, sondern wird für anabole Stoffwechselwege wie die Reduktion von Glutathion oder die Fettsäure- und Steroidsynthese benötigt. Ribose-5-Phosphat als zweites Hauptprodukt des Pentosephosphatwegs wird für die Synthese von Nukleotiden benötigt. In Geweben, in denen der oxidative Teil nur in geringer Aktivität abläuft, kann es auch durch Umkehrung des nicht-oxidativen Teils aus Metaboliten der Glycolyse erzeugt werden.

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Oxidativer Teil

Wie in der Glycolyse findet als erster Schritt die Hexokinase-Reaktion statt, bei der Glucose zu Glucose-6-Phosphat umgewandelt wird. Die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase bildet unter Erzeugung von NADPH/H+ 6-Phosphoglucono-delta-Lacton, einen intramolekularen Ester. Die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase ist hochspezifisch für NADP+ und nicht NAD+. Es handelt sich hierbei um eine Oxidation an C-Atom 1. Als nächstes setzt die 6-Phospho-Gluconolactonase 6-Phosphoglucono-delta-Lacton zu 6-Phosphogluconat um. Dieses 6-Phosphogluconat wird über die 6-Phosphogluconatdehydrogenase zu Ribulose-5-Phosphat umgesetzt, wobei NADPH/H⁺ und CO₂ entstehen. D.h. es findet eine Oxidation an C-Atom 3 statt.

Ribulose-5-Phosphat wird über die Ribulose-5-phosphatisomerase zu Ribose-5-Phosphat isomerisiert.

Unter Einbeziehung der Enzyme des reversiblen Teils des Pentosephosphatwegs, sowie von Enzymen der Glycolyse bzw. der Gluconeogenese (Hexosephosphatisomerase, Aldolase, Fructose-1,6-Bisphosphatase) lässt sich eine Summenformal für den Pentosephosphatweg aufstellen, bei der ein Molekül Glucose-6-Phosphat vollständig in CO₂ aufgespalten wird: Glucose-6-Phosphat + 6 H₂O + 12 NADP⁺ -> 6 CO₂ + P_i + 12 NADPH/H⁺

Kohlenstoffübertragung

Auf Ribose-5-Phosphat können noch weitere Kohlenstoffeinheiten übertragen werden. Transketolasen übertragen zwei, Transaldolasen jedoch drei Kohlenstoffeinheiten. Die Endprodukte sind Fruktose-6-Phosphat, und Glycerinaldehyd-3-Phosphat (GAP) die (nach Isomerisierung zu Dihydroxyaceton-Phosphat) in die Glycolyse einfließen.

Die Übertragung von Kohlenstoffatomen durch Transaldolase und Transketolase verbraucht kein ATP und ist im Fall der Transketolase lediglich vom Cofaktor Thiaminpyrophosphat (TPP, aus Vitamin B1) abhängig.

Transaldolase/Transketolase-Weg („Pentosephosphat-Shunt“)

Die aus der Glycolyse bekannte Aldolase vollbringt die reversible Spaltung und Knüpfung zwischen den C-Atomen 3 und 4 der Ketose Fructose-1,6-bisphosphat (F-1.6BP); bei der Spaltung entstehen Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) und Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP). Die Reaktion (Aldoladdition) wird durch Bindung des (DHAP-)Teils an eine Lysinrest ermöglicht ("Schiffsche Base"). Statt diesen Teil freizusetzen oder wieder mit dem ursprünglichen Reaktionspartner, der Aldose GAP, zu vereinigen, kann er auch mit anderen Aldosen zur Reaktion gebracht werden. Diese Übertragung von C₃-Einheiten ist die Aufgabe eines besonderen Enzyms, der Transaldolase.

Das Enzym Transketolase vollführt eine analoge Reaktion: die Abspaltung einer C₂-Einheit von einer Ketose und deren Übertragung auf eine Aldose. Hierfür ist ein Coenzym, Thiamin-diphosphat (TDP) erforderlich, das sonst als Cofaktor bei Decarboxylierungsreaktionen bekannt ist.

Somit folgt der Transaldolase/Transketolase-Weg einem einfachen Schema:

Abb. 2: Reaktionsprinzip Transaldolase bzw. Transketolase (grüne Ellipse) übernimmt eine C₃- bzw. C₂-Einheit von einer Ketose und lässt diese damit zur Aldose werden. Übertragung auf eine andere Aldose generiert eine neue Ketose: der Zyklus schließt sich

Die ausführliche Version dieses Grundprinzips findet sich in Abbildung 3. In der linken Spalte sind die Donoren (Ketosen) aufgeführt, in der rechten Spalte die Akzeptoren (Aldosen). In jedem Zyklus wird aus der Ketose eine Aldose und umgekehrt.

Abb 3: Wechselseitige Überführung von C₃- bis C₇-Zuckern nach dem Transaldolase/Transketolase-Prinzip

Regulation

Der Pentosephosphatweg wird nicht speziell über Schlüsselenzyme reguliert sondern allenfalls durch das Prinzip der Gleichgewichtsreaktion. Der P-P-Weg ist eine Alternative zur Embden-Meyerhof-Glycolyse. Werden NADPH und Pentose gebraucht, fließt Glucose in diesen Weg ein. Das ist vor allem in Geweben der Fall in denen Fettsäure- oder Steroid-Synthese stattfindet.

Lokalisation (Beispiele)

Die Enzyme sind im Zytoplasma von grundsätzlich allen Zellen vorhanden: Einige Beispiele:

• Fettgewebe (Fettsäureesynthese)
• Leber (Fettsäure- und Colesterinsynthese)
• Nebennierenrinde (Steroidsynthese)
• Schilddrüse
• milchproduziernde weibliche Brust (Mamma lactans)

enthalten.

Der Pentosephosphatweg ist überall dort sehr aktiv, wo Fettsäuren oder Steroide synthetisiert werden. In Muskelzellen und Herzmuskelzellen im besonderen sind herrscht die Glycolyse vor.

Erythrozyten als Beispiel

Erythrozyten transportieren Sauerstoff, fast die reaktivste Substanz im Körper. Für Sauerstoff typisch ist die Radikalbildung. Ohne ein geeignetes Gegenmittel (im Körper meist ein Antioxidans) wären Erythrozyten oxidativem Stress ausgeliefert und würden frühzeitig sterben. Um dies zu verhindern benötigt der Erythrozyt viel Antioxidans, insbesondere Glutathion, das durch NADPH aus seiner oxidierten Form regeneriert wird.

Der Pentosephosphatweg ist die wichtigste Quelle für NADPH, denn pro Molekül verstoffwechselter Glucose werden 2 Moleküle NADPH hergestellt.

Der Erythrozyt hat keinen Zellkern und keine Mitochondrien. Das bedeutet, dass er weder oxidative Glycolyse betreiben kann, noch dass er Bedarf an Ribose-5-P hat, dem Endprodukt des oxidativen Zweigs des Pentosephosphatweges. Er würde also alleine mit dem oxidativen Zweig zwar genügend Antioxidans erzeugen können, jedoch zum einen die Glucose "zerstören", die er für die Glycolyse benötigt, und zum anderen würde irgendwann ein osmotisches Problem durch das Ribose-5-P entstehen. Hier kommt der nicht-oxidative Zweig ins Spiel. Hier werden einfach 2 Xylulose-5-P und ein Ribose-5-P zu 2 Fructose-6-P und 1 Glycerinaldehyd-3-P umgesetzt. Diese Produkte kann der Erythrozyt für die Glycolyse verwenden.