Chemiker zeigen, dass es hip ist, quadratisch zu sein

Ihre synthetischen Azetidine könnten dazu beitragen, das Arzneimitteldesign für neurologische Erkrankungen zu vereinfachen

13.08.2019 - USA

Chemiker der Rice University wollen einen Punkt hervorheben: Stickstoffatome sind für Quadrate.

Die Stickstoffverbindungen sind der Punkt. Die Quadrate sind die Rahmen, die sie tragen. Diese Moleküle werden als Azetidine bezeichnet und können als Bausteine im Wirkstoffdesign eingesetzt werden.

Das Labor des Chemikers László Kürti stellte seine Azetidine in einem Papier von Angewandte Chemie vor. Ziel des Labors ist es, eine Bibliothek von Gerüsten für das Pharmadesign durch die einfache Synthese einer Klasse von Molekülen aufzubauen, die bisher in der Natur schwer zu finden und sehr schwer zu kopieren waren.

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Azetidine kommen bereits in mehreren Medikamenten vor und sind vielversprechende Komponenten bei der Entwicklung von Therapien für neurologische Erkrankungen wie Parkinson, Tourette-Syndrom und Aufmerksamkeitsstörungen, so die Forscher.

Es ist also sinnvoll, einen schnellen, kostengünstigen synthetischen Weg zu Azetidinen mit ungeschützten Stickstoffatomen namens NH-Azetidine - NH für Stickstoff und Wasserstoff - zu finden, die zuerst in verschiedenen Arten von pazifischen Meeresschwämmen gefunden wurden und in jüngster Zeit in mühsamen Laborprozessen hergestellt wurden.

Die Studenten der Rice University Nicole Behnke und Kaitlyn Lovato, Hauptautoren der Arbeit, lernten schnell, warum es in der wissenschaftlichen Literatur so wenig Hinweise auf synthetische NH-Azetidine gibt.

Mehr als 250 Experimente waren erforderlich, damit die Studenten ihren Prozess optimieren konnten, der etwa 24 Stunden dauert, einschließlich der Produktreinigung. Azetidin-Moleküle gibt es in vielen Konfigurationen, aber sie alle teilen das quadratische Motiv, einen vieratomigen "Ring", der ein Stickstoffatom und drei Kohlenstoffatome enthält. Dieser Ring ist heterocyclisch, d.h. er enthält mindestens zwei verschiedene Elemente.

Kürti bemerkte, dass der quadratische Ring immer mit einem anderen Ring über ein gemeinsames Kohlenstoffatom verbunden ist, eine Struktur, die als Spiro-Azetidin bezeichnet wird. Auf diese Weise stehen die beiden Ringe senkrecht zueinander und isolieren den hochreaktiven Stickstoff für den Zugang der Chemiker weiter. Der Stickstoff in den Variationen des Labors wurde oft, wenn auch nicht immer, mit einer Wasserstoffatomkappe gepaart, die es dem Stickstoff immer noch ermöglicht, mit externen Substanzen zu reagieren.

"Dr. Kürti ließ sich von dem Mechanismus eines synthetischen Prozesses namens Kulinkovich-Reaktion inspirieren, aus dem dreigliedrige Vollkohlenstoffringe, Cyclopropane genannt, hergestellt werden, die das Heteroatom (den Stickstoff oder Sauerstoff) auf der Außenseite aufweisen", sagte Lovato.

"Als wir anfingen, uns mit der Herstellung von viergliedrigen Azetidinen zu beschäftigen, fanden wir heraus, dass die meisten von ihnen nicht die NH-Strukturen hatten", sagte sie. "Die bekannten synthetischen Methoden liefern überwiegend Azetidine, bei denen das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoff außerhalb des Rings verbunden ist, aber die NH-Konnektivität schwer direkt zugänglich war. Wenn dort ein Kohlenstoff vorhanden ist, gilt der Stickstoff als geschützt, aber wenn man den Wasserstoff dort hat, bleibt er frei für weitere Reaktionen."

"Sobald Sie diesen NH-Heterocyclus hergestellt haben, haben Sie die Flexibilität, den Stickstoff nach Belieben zu verwenden", sagte Kürti. "Oder es so zu lassen, wie es ist."

Ein Titanreagenz erwies sich als wichtiger Vermittler in der chemischen Reaktion, so dass es schnell ablaufen konnte. "Dieser Metallkomplex vermittelt die gesamte Transformation, und es ist sehr gut, denn Titan ist ungiftig und sehr reichlich vorhanden", sagte er.

"Es ist kommerziell erhältlich und billig", sagte Behnke. "Wenn wir das Titan nicht in den Kolben geben lassen, funktioniert die Reaktion nicht."

Das Rice Team habe das Verfahren nicht patentiert, sagte Kürti. "Die Realität ist, dass synthetische organische Chemiker in der Wissenschaft viel zu den biomedizinischen Wissenschaften und der pharmazeutischen Wirkstoffforschung beitragen können, wenn wir einen neuen Mechanismus oder eine neue Reaktion entwickeln", sagte er.

"Biotech- und Pharmaunternehmen können die Produkte dieser Reaktionen nutzen, um strukturell vielfältige Wirkstoffbibliotheken aufzubauen und sie schnell auf biologische Aktivitäten gegenüber verschiedenen Krebszelllinien, Krankheitserregern oder anderen wichtigen biochemischen Krankheitspfaden zu testen", sagte Kürti. "Sobald sie Zugang zu neuartigen Kernstrukturen wie diesen Spiro-Azetidinen haben, liegt es an den Medizinern zu entscheiden, welche vielfältigen Funktionalitäten sie ergänzen wollen."

Hinweis: Dieser Artikel wurde mit einem Computersystem ohne menschlichen Eingriff übersetzt. LUMITOS bietet diese automatischen Übersetzungen an, um eine größere Bandbreite an aktuellen Nachrichten zu präsentieren. Da dieser Artikel mit automatischer Übersetzung übersetzt wurde, ist es möglich, dass er Fehler im Vokabular, in der Syntax oder in der Grammatik enthält. Den ursprünglichen Artikel in Englisch finden Sie hier.

Originalveröffentlichung

Nicole Erin Behnke, Kaitlyn Lovato, Muhammed Yousufuddin, László Kürti; "Ti‐Mediated Synthesis of Spirocyclic NH‐Azetidines from Oxime Ethers"; Angewandte Chemie; 2019

https://www.chemie.de/news/1162340/chemiker-zeigen-dass-es-hip-ist-quadratisch-zu-sein.html

Originalveröffentlichung

Nicole Erin Behnke, Kaitlyn Lovato, Muhammed Yousufuddin, László Kürti; "Ti‐Mediated Synthesis of Spirocyclic NH‐Azetidines from Oxime Ethers"; Angewandte Chemie; 2019

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