Entschlüsselung der organischen Chemie von N2O3 durch kontinuierliche Flussverfahrenstechnik

Forschern ist es gelungen, ein instabiles Stickoxidderivat mit großem Potenzial für synthetische Anwendungen sicher herzustellen und zu verwenden

30.11.2022 - Belgien

Forscher des CiTOS - Center for Integrated Technology and Organic Synthesis (Universität Lüttich, BE) unter der Leitung von Jean-Christophe Monbaliu haben eine On-Demand-Flow-Plattform für die Erzeugung von wasserfreiem Distickstofftrioxid (N₂O₃) entwickelt, einem sehr potenten Nitrosierungsreagenz, dessen Herstellung und Verwendung bekanntermaßen schwierig ist. Dieses von der FRS-F.N.R.S. im Rahmen eines Forschungsanreizes finanzierte Projekt erschließt das Potenzial von N₂O₃ für die Herstellung von organischen Molekülen mit hohem Wertzuwachs. Die Ergebnisse dieser Studie wurden jetzt in der Zeitschrift Angewandte Chemie International Edition als Forschungsbericht veröffentlicht.

Kleine zyklische Moleküle mit Stickstoffatomen (N-Heterozyklen) sind häufige Strukturen in bioaktiven Verbindungen, insbesondere in pharmazeutischen Wirkstoffen. Die Entwicklung neuer Methoden für den Einbau von Stickstoff in zyklische Strukturen ist daher ein aktuelles und wichtiges Ziel. Unter diesen Methoden ist die Nitrosierung einer der nützlichsten Ansätze, um Stickstoffatome in organische Moleküle einzubringen. Gängige Nitrosierungsreagenzien sind hauptsächlich die Salze und Ester der salpetrigen Säure (HNO₂), die Folgeprodukte von Stickstoffmonoxid (NO) sind. NO, das vor allem als Schadstoff in den Abgasen von Verbrennungsmotoren bekannt ist, wird auch industriell in großen Mengen gewonnen. Gängige Nitrosierungsreagenzien sind für ihre schädlichen Auswirkungen auf die Umwelt und die Entstehung zahlreicher Abfallprodukte bekannt.

Das dunkelblaue Distickstofftrioxid (N₂O₃) ist ein starkes Nitrosierungsmittel, das aus der Reaktion zwischen NO und Sauerstoff (O₂) unter streng kontrollierten und niedrigen Temperaturbedingungen hergestellt werden kann. Allerdings ist N₂O₃ bei Raumtemperatur nicht stabil: Es bildet mehrere Zersetzungsprodukte (NO, NO₂ und N₂O₄), deren Nutzen wesentlich geringer ist. Diese Instabilität wird noch verstärkt, wenn sowohl eine flüssige als auch eine gasförmige Phase vorhanden ist, so dass die Konzentration von N₂O₃ in der flüssigen Phase nur schwer zu kontrollieren ist. Daher wurde bisher kaum über die Anwendungen von N₂O₃ in der synthetischen organischen Chemie und die Herstellung von N-Heterocyclen mit Zusatzwerten berichtet.

Angezogen von der einzigartigen Reaktivität von N₂O₃ und der Möglichkeit, es aus einem weit verbreiteten Schadstoff (NO) herzustellen, haben Forscher des CiTOS-Labors (Center for Integrated Technology and Organic Synthesis) der Universität Lüttich (Belgien) unter der Leitung von Jean-Christophe Monbaliu versucht, eine konkrete Lösung zu entwickeln, um N₂O₃ zu einem zugänglichen Reagenz für die chemische Synthese zu machen. Das Team stützte sich auf die inhärenten Eigenschaften von mikro- und mesofluidischen Reaktoren, um eine einzigartige technologiegestützte Antwort zu finden.Die Eliminierung der Gasphase wird durch den kontinuierlichen Flussbetrieb in dem begrenzten Innenvolumen von Mikro- und Mesofluidikreaktoren ermöglicht", erklärt Yuesu Chen, Erstautor und leitender Postdoktorand am CiTOS. Die genaue Kombination von NO und O₂ in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels führt dazu, dass N₂O₃ direkt in der Flüssigphase gebildet wird, wodurch schädliche Nebenreaktionen und Zersetzungen in der Gasphase vermieden werden. Damit steht der Wissenschaft ein zuverlässiger und robuster chemischer Generator für N₂O₃ zur Verfügung".

Der vorgeschaltete chemische N₂O₃-Generator speist ein nachgeschaltetes Modul für Nitrosierungsreaktionen und ermöglicht so seine direkte Nutzung für die Herstellung einer großen Vielfalt einzigartiger N-Heterocyclen, darunter Benzotriazole und Sydnone, zwei spezifische Grundgerüste, die in einigen Arzneimitteln vorkommen. "Diese Forschung ist sowohl von praktischer als auch theoretischer Bedeutung für die organische Nitrosierungschemie und die Chemie der Nitroxide. Sie stellt einen bedeutenden Durchbruch auf dem Weg zur Entwicklung modularer kontinuierlicher Flussstrategien für die Herstellung von Bibliotheken wertvoller N-heterozyklischer Verbindungen dar. Es erschließt einfach die synthetische Chemie von N₂O₃_,einer instabilen Chemikalie, die sonst nur schwer zu zähmenist", kommentiert Jean-Christophe Monbaliu.

Der Erfolg dieses Projekts, das von der F.R.S.-FNRS im Rahmen eines wissenschaftlichen Anreizstipendiums für Jean-Christophe Monbaliu finanziert wurde, beruht auf dem Zusammenspiel von organischer Chemie, Verfahrenstechnik und Computerchemie. Es steht im Zusammenhang mit seinem wissenschaftlichen Bestreben, chemische und technologische Innovationen voranzutreiben, um Nitrosierungsreagenzien und Nitrosospezies zu bändigen.

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Originalveröffentlichung

Y. Chen, S. Renson, J.-C. M. Monbaliu, On Demand Flow Platform for the Generation of Anhydrous Dinitrogen Trioxide and Its Further Use in N-Nitrosative Reactions, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210146

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