Ein besserer Weg zu Benzocyclobutenen - begehrten Bausteinen für Arzneimittel
Scripps Research Chemiker entwickeln eine neue, auf C-H-Aktivierung basierende Methode für die Synthese von BCBs
Chemiker von Scripps Research haben ein seit langem bestehendes Problem auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie mit einer relativ einfachen und kontrollierbaren Methode zur Herstellung von Benzocyclobutenen (BCB) gelöst - einer Klasse reaktiver Verbindungen, die als Bausteine für Arzneimittelmoleküle sehr geschätzt werden, aber bisher relativ schwer zugänglich waren.
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Die neue Methode, die am 12. Mai in der Zeitschrift Science beschrieben wurde, verwendet Designer-Ligandenmoleküle mit Palladium-Atom-Katalysatoren, um Paare benachbarter C-H-Bindungen vom Methylen-Typ in relativ billigen und reichlich vorhandenen Carbonsäuren zu brechen. Das Brechen dieser Bindungen ermöglicht die Herstellung von BCBs mit beispielloser Leichtigkeit durch einen Prozess, der als formale [2+2] Cycloaddition bezeichnet wird.
Die Forscher demonstrierten die neue Methode mit relativ einfachen Synthesen mehrerer BCBs, die in der traditionellen Medizin sowie in experimentellen und zugelassenen Arzneimittelmolekülen vorkommen
"Unsere neue Methode erfordert nur eine gesättigte aliphatische Kette und Arylhalogenide als Kupplungspartner für eine formale Cycloaddition, die einen viergliedrigen Ring ergibt", sagt der Hauptautor der Studie, Dr. Jin-Quan Yu, Inhaber des Bristol Myers Squibb Stiftungslehrstuhls für Chemie und Frank- und Bertha-Hupp-Professor in der Abteilung für Chemie bei Scripps Research. "Im Gegensatz dazu erfordert die traditionelle Methode zur Herstellung von BCBs mehr Schritte und führt zu einer Mischung von Produkten, die schwer zu trennen sind.
BCBs haben eine einzigartige Kernstruktur, die aus einem relativ starren, gespannten und reaktiven Ring aus vier Kohlenstoffatomen besteht, der mit einem Benzolring verschmolzen ist. Sie sind in einigen natürlichen Arzneimitteln und in dem Herzinsuffizienz-Medikament Ivabradin enthalten. Ihre Neigung zu biologischer Aktivität macht sie im Allgemeinen zu potenziell sehr nützlichen Bausteinen für Arzneimittel. Sie sind auch wichtige Bestandteile lichtempfindlicher Polymere, dielektrischer Polymere und anderer moderner Materialien.
Die Synthese von BCBs war jedoch eine Herausforderung. Zu den Grenzen der verschiedenen bisher veröffentlichten Methoden gehört die Unfähigkeit, die Reihenfolge der einzelnen Reaktionen zu kontrollieren, so dass die Reaktionsprodukte nicht nur das gewünschte Produkt, sondern auch unerwünschte Produkte enthalten. Yus neue Methode ermöglicht erstmals diese Kontrolle - eine Eigenschaft, die als Regioselektivität bezeichnet wird.
Letztes Jahr entwickelte das Yu-Labor eine Methode für die Palladium-katalysierte β- und γ-Methylen-C-H-Funktionalisierung von freien aliphatischen Säuren, um strukturell vielfältige γ- und δ-Lactone herzustellen, die auch als potenzielle pharmazeutische Bausteine sehr geschätzt werden. Inspiriert von dieser Methode und ausgehend von ihr verfolgten sie einen ähnlichen Ansatz, um die Herausforderung der regioselektiven BCB-Synthese zu meistern.
Für die neue Methode verwendeten sie zweizähnige Amid-Pyridon-Liganden, die Palladiumkatalysatoren tragen, um die C-H-Bindungen zweier benachbarter Methyleneinheiten in einer Carbonsäure zu aktivieren.
"In Anwesenheit eines Dihalogenheteroarens werden zwei C-H-Bindungen und zwei Aryl-Halogen-Bindungen auf fast wundersame Weise zu einem bicyclischen BCB-Gerüst zusammengenäht", sagt Yu. "Die Regioselektivität wird durch die Differenzierung zwischen den Aryliodid- und Bromidstellen erreicht".
Die Chemiker zeigten, dass die Methode mit einer breiten Palette von zyklischen und azyklischen aliphatischen Säuren verwendet werden kann, um verschiedene BCBs und Hetero-BCBs zu erzeugen - ein Traum für viele pharmazeutische Chemiker.
"Die Möglichkeit, reichlich vorhandene und strukturell vielfältige azyklische und zyklische Säuren ohne Vorfunktionalisierung direkt als Substrate zu nutzen, erweitert den Zugang der Chemiker zu verschiedenen BCB-Gerüsten erheblich - einschließlich heterozyklischer BCBs, die für Arzneimittelmoleküle sehr nützlich sein können", sagt Yu.
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