Häufigste chemische Bindung der Natur endlich geknackt

Jetzt, nach fast 25 Jahren Arbeit von Chemikern an der Universität von Kalifornien, Berkeley, haben diese Kohlenwasserstoffbindungen - zwei Drittel aller chemischen Bindungen in Erdöl und Kunststoffen - vollständig nachgegeben und damit die Tür zur Synthese einer großen Bandbreite neuartiger organischer Moleküle geöffnet, darunter auch Arzneimittel auf der Basis von Naturstoffen.

"Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen sind normalerweise Teil des Gerüstes, des inerten Teils eines Moleküls", sagte John Hartwig, der Henry Rapoport Lehrstuhl für Organische Chemie an der UC Berkeley. "Es war eine Herausforderung und ein heiliger Gral der Synthese, Reaktionen an diesen Positionen durchführen zu können, denn bis jetzt gab es kein Reagenz und keinen Katalysator, mit dem man etwas an der stärksten dieser Bindungen hinzufügen konnte.

Hartwig und andere Forscher hatten zuvor gezeigt, wie man neue chemische Gruppen an C-H-Bindungen hinzufügt, die leichter zu brechen sind, aber sie konnten sie nur an den stärksten Positionen einfacher Kohlenwasserstoffketten hinzufügen.

In der Ausgabe der Zeitschrift Science vom 15. Mai beschrieben Hartwig und seine Kollegen von der UC Berkeley, wie man einen neu entwickelten Katalysator verwendet, um der härtesten der Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen, die es zu knacken gilt, funktionelle chemische Gruppen hinzuzufügen: die Bindungen, typischerweise am Kopf oder am Schwanz eines Moleküls, wo ein Kohlenstoff drei gebundene Wasserstoffatome hat, die so genannte Methylgruppe (CH3).

"Die primären C-H-Bindungen, die an einer Methylgruppe am Ende einer Kette, sind am wenigsten elektronenreich und am stärksten", sagte er. "Sie neigen dazu, die am wenigsten reaktiven der C-H-Bindungen zu sein.

Raphael Oeschger, Postdoktorand an der UC Berkeley, entdeckte eine neue Version eines Katalysators auf der Basis des Metalls Iridium, der eine der drei C-H-Bindungen an einer terminalen Methylgruppe öffnet und eine Borverbindung einfügt, die leicht durch komplexere chemische Gruppen ersetzt werden kann. Der neue Katalysator war mehr als 50-mal effizienter als bisherige Katalysatoren und ebenso einfach in der Handhabung.

"Wir haben jetzt die Fähigkeit, diese Art von Reaktionen durchzuführen, was es den Menschen ermöglichen sollte, schnell Moleküle herzustellen, die sie vorher nicht gemacht hätten", sagte Hartwig. "Ich würde nicht sagen, dass dies Moleküle sind, die vorher nicht hätten hergestellt werden können, aber die Leute würden sie nicht herstellen, weil es zu lange, zu viel Zeit und Forschungsaufwand erfordern würde, sie herzustellen.

Die Auszahlung könnte enorm sein. Jedes Jahr werden fast eine Milliarde Pfund Kohlenwasserstoffe von der Industrie zur Herstellung von Lösungsmitteln, Kältemitteln, Flammschutzmitteln und anderen Chemikalien verwendet und sind der typische Ausgangspunkt für die Synthese von Medikamenten.

"Expertenchirurgie" an Kohlenwasserstoffen

Um die Nützlichkeit der katalytischen Reaktion zu beweisen, verwendeten Bo Su, ein Postdoc der UC Berkeley, und seine Mitarbeiter im Labor sie, um eine Borverbindung oder Boran zu einem terminalen oder primären Kohlenstoffatom in 63 verschiedenen Molekülstrukturen hinzuzufügen. Das Boran kann dann gegen eine beliebige Anzahl von chemischen Gruppen ausgetauscht werden. Die Reaktion zielt speziell auf terminale C-H-Bindungen ab, funktioniert aber auch an anderen C-H-Bindungen, wenn ein Molekül kein terminales C-H hat.

"Wir stellen eine Bor-Kohlenstoff-Bindung her, indem wir Borane als Reagenzien verwenden - sie sind nur ein paar Schritte vom Ameisengift Borsäure entfernt - und diese Kohlenstoff-Bor-Bindung kann in viele verschiedene Dinge umgewandelt werden", sagte Hartwig. "Klassischerweise kann man daraus eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung machen, aber man kann auch eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, eine Kohlenstoff-Fluor-Bindung oder andere Kohlenstoff-Halogen-Bindungen machen. Wenn man also einmal diese Kohlenstoff-Bor-Bindung hergestellt hat, gibt es viele verschiedene Verbindungen, die hergestellt werden können.

Der organische Chemiker Varinder Aggarwal von der Universität von Bristol bezeichnete die katalytische Reaktion als "Expertenchirurgie" und bezeichnete die neue Technik der UC Berkeley als "ausgeklügelt und clever", so das Magazin Chemical and Engineering News

Eine mögliche Anwendung, so Hartwig, sei die Veränderung natürlicher Verbindungen - Chemikalien aus Pflanzen oder Tieren, die nützliche Eigenschaften haben, wie etwa antibiotische Wirkung -, um sie besser zu machen. Viele Pharmaunternehmen konzentrieren sich heute auf Biologika - organische Moleküle, wie zum Beispiel Proteine, die als Medikamente eingesetzt werden - die mit dieser Reaktion ebenfalls verändert werden könnten, um ihre Wirksamkeit zu verbessern.

"Im normalen Verlauf müsste man zurückgehen und alle diese Moleküle von Anfang an neu herstellen, aber diese Reaktion könnte es ermöglichen, sie einfach direkt herzustellen", sagte Hartwig. "Dies ist eine Art von Chemie, die es Ihnen erlauben würde, jene komplexen Strukturen, die die Natur macht und die eine inhärente biologische Aktivität haben, zu nehmen und diese biologische Aktivität durch kleine Änderungen an der Struktur zu verstärken oder zu verändern.

Er sagte, dass Chemiker auch neue chemische Gruppen an den Enden organischer Moleküle hinzufügen könnten, um sie für die Polymerisation zu langen, noch nie zuvor synthetisierten Ketten vorzubereiten.

"Es könnte Ihnen ermöglichen, Moleküle, die in der Natur reichlich vorhanden sind, biologisch gewonnene Moleküle wie Fettsäuren, zu nehmen und sie am anderen Ende für Polymerzwecke derivatisieren zu können", sagte er.

Die lange Geschichte der UC Berkeley mit C-H-Bindungen

Chemiker haben lange Zeit versucht, Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen gezielt zu ergänzen, eine Reaktion, die als C-H-Aktivierung bezeichnet wird. Ein noch unerfüllter Traum ist es, Methan - ein reichlich vorhandenes, aber oft verschwendetes Nebenprodukt der Erdölförderung und ein starkes Treibhausgas - in einen Alkohol namens Methanol umzuwandeln, der als Ausgangspunkt für viele chemische Synthesen in der Industrie verwendet werden kann.

1982 zeigte Robert Bergman, heute emeritierter Professor für Chemie an der UC Berkeley, erstmals, dass ein Iridiumatom eine C-H-Bindung in einem organischen Molekül brechen und sich selbst und einen angehängten Liganden zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff einfügen kann. Dies war zwar ein großer Fortschritt in der organischen und anorganischen Chemie, aber die Technik war unpraktisch - sie erforderte ein Iridiumatom pro C-H-Bindung. Zehn Jahre später fanden andere Forscher einen Weg, Iridium und andere so genannte Übergangsmetalle wie Wolfram als Katalysator zu verwenden, bei dem ein einziges Atom Millionen von C-H-Bindungen aufbrechen und funktionalisieren konnte.

Hartwig, der in den späten 1980er Jahren bei Bergman studierte, setzte weiterhin auf unreaktive C-H-Bindungen und veröffentlichte im Jahr 2000 in Science eine Arbeit, in der er beschrieb, wie ein Katalysator auf Rhodiumbasis verwendet werden kann, um Bor an terminalen C-H-Bindungen einzufügen. Sobald das Bor eingefügt war, konnten die Chemiker es leicht gegen andere Verbindungen austauschen. Mit späteren Verbesserungen der Reaktion und dem Wechsel des Metalls von Rhodium zu Iridium haben einige Hersteller diese katalytische Reaktion zur Synthese von Medikamenten durch Modifizierung verschiedener Arten von C-H-Bindungen genutzt. Die Effizienz für Reaktionen an Methyl-C-H-Bindungen an den Enden der Kohlenstoffketten blieb jedoch gering, da die Technik voraussetzte, dass die reaktiven Chemikalien auch das Lösungsmittel sind.

Mit dem Zusatz der neuen katalytischen Reaktion können Chemiker nun Chemikalien in nahezu jede Art von Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung einkleben. Bei der Reaktion schneidet Iridium ein terminales Wasserstoffatom ab, und das Bor ersetzt es; eine andere Borverbindung schwimmt mit dem freigesetzten Wasserstoffatom davon. Das Team hängte einen neuen Liganden an Iridium - eine Methylgruppe namens 2-Methylphenanthrolin - an, der die Reaktion gegenüber früheren Ergebnissen um das 50- bis 80-fache beschleunigte.

Hartwig räumt ein, dass diese Experimente ein erster Schritt sind. Die Reaktionen variieren zwischen 29% und 85% in der Ausbeute des Endprodukts. Aber er arbeitet an Verbesserungen.

"Für uns zeigt es, ja, Sie können das, aber wir müssen noch bessere Katalysatoren herstellen. Wir wissen, dass das Endziel erreichbar ist, wenn wir unsere Raten noch einmal um den Faktor 10 erhöhen können, sagen wir mal. Dann sollten wir in der Lage sein, die Komplexität der Moleküle für diese Reaktion zu erhöhen und höhere Ausbeuten zu erzielen", sagte Hartwig. "Es ist ein bisschen wie eine Vier-Minuten-Meile. Wenn man einmal weiß, dass etwas erreicht werden kann, sind viele Menschen dazu in der Lage, und das nächste, was man weiß, ist, dass wir eine Meile von dreieinviertel Minuten laufen.