Eine neue Strategie zur Herstellung nützlicher chiraler Verbindungen

Neue Liganden für eine katalytische Reaktion zur Synthese von Arzneimitteln und nützlichen Verbindungen

01.07.2020 - Korea, Rep.

Gegenwärtig sind verschiedene therapeutische Verbindungen auf dem Markt, wie z.B. Proteine, Enzyme und Aminosäuren, "chirale Verbindungen" - Moleküle mit zwei Strukturen, die "Spiegelbilder" voneinander sind, sich aber nicht überlagern können. Obwohl die beiden Varianten des Moleküls, die auch als "Enantiomere" bezeichnet werden, strukturell gleich sind, unterscheiden sie sich durch ihre Ausrichtung (ihre "Chiralität") funktionell voneinander. Arzneimittel können entweder ein einzelnes Enantiomer oder racemische Mischungen (bestehend aus beiden Enantiomeren) sein, die oft mit (S) bzw. (R) bezeichnet werden. Sie haben oft unterschiedliche biologische Aktivitäten: So kann z.B. ein Enantiomer eines Arzneimittels weitaus wirksamer sein als sein Gegenstück (wie z.B. Thalidomid, ein racemisches Gemisch, das verschiedene Geburtsfehler bei Kindern verursachte). Daher ist die effektive Synthese chiraler Verbindungen von entscheidender Bedeutung für den Bereich des Arzneimitteldesigns.

In einer neuen Studie, die in Chemical Science veröffentlicht wurde, entwarf eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Prof. Sukwon Hong vom Gwangju Institute of Science and Technology und Prof. Brian M. Stoltz vom California Institute of Technology eine neuartige katalytische Methode, die nützliche chirale Verbindungen erzeugen kann. Prof. Hong erklärt: "Chirale Moleküle haben in der modernen Chemie, insbesondere in der medizinischen Chemie, eine Schlüsselrolle gespielt. Ihre Entwicklung kann eine wirksame synthetische Methode für die Entwicklung pharmazeutischer Produkte darstellen", erklärt Prof. Hong.

Zunächst konzentrierten sich die Wissenschaftler auf die Entwicklung neuartiger chiraler "Liganden", d.h. Moleküle, die durch Bindung an Metalle als Katalysatoren wirken und in diesem Fall die Erzeugung chiraler Produkte, der so genannten Chromanone, erleichtern können. Frühere Studien haben bereits über verschiedene Arten von Reaktionen berichtet, die Chromanone erzeugen können, aber sie hatten sich auf trisubstituierte Chromanone (mit drei funktionellen Gruppen oder Substituentenatomen im Molekül) konzentriert. In dieser Studie entwarfen die Wissenschaftler chirale Liganden, die als "Pyridin-Dihydroisochinolin (PyDHIQ)-Liganden" bezeichnet werden. Sie verwendeten diese Liganden in einer katalytischen Reaktion, die als "asymmetrische Konjugataddition" bezeichnet wird, wobei diese Liganden als Katalysator wirken, indem sie an Palladiummetall binden und tetrasubstituierte Chromanone (solche mit vier funktionellen Gruppen) erzeugen. Diese Reaktion unter Verwendung der neuartigen Liganden erzeugte nicht nur nützliche chirale Verbindungen mit zahlreichen Bioaktivitäten in einem einzigen Schritt, sondern die Produkte hatten auch eine gute Ausbeute und eine hohe Enantioselektivität - was den Prozess effizient und kostengünstig macht.

Die Wissenschaftler testeten diese Liganden dann in Reaktionen mit verschiedenen Quellen, was zur effizienten Erzeugung von tetrasubstituierten Chromanonen führte. Dies war die erste Methode für die Synthese von hoch enantioselektiven Chromanonprodukten, die tetrasubstituierte Stereocenter enthalten. Prof. Hong sagt: "Das Liganden-Design ist das wichtigste Konzept dieser Forschung. Wir haben eine neue 'Einheit' namens Dihydroisochinolin-Einheit in die Ligandenstruktur eingeführt, die dazu beitrug, eine optimale sterische Umgebung zur Erzeugung tetrasubstituierter Chromanone zu schaffen.

Die Entwicklung neuartiger Medikamente und nützlicher Verbindungen ist ein wichtiger Aspekt des medizinischen Fortschritts. Diese Studie bietet eine neuartige Ein-Schritt-Strategie zur Entwicklung bioaktiver Verbindungen, die eine Vielzahl von Anwendungen in der Arzneimittelentwicklung haben. Prof. Hong schliesst optimistisch: "Unsere neu entwickelte katalytische Reaktion ebnet den Weg für die Synthese neuartiger Medikamente und Naturprodukte".

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Originalveröffentlichung

Doohyun Baek et al.; "Catalytic enantioselective synthesis of tetrasubstituted chromanones via palladium-catalyzed asymmetric conjugate arylation using chiral pyridine-dihydroisoquinoline ligands"; Chem. Sci.; 2020,11, 4602-4607

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