Neues chemisches Verfahren erleichtert die Herstellung von Aminosäuren, die in der Natur nicht vorkommen

02.08.2023 - USA

Jedes Protein in Ihrem Körper besteht aus denselben 20 Bausteinen, den Aminosäuren. Aber nur weil die Natur mit einem begrenzten Werkzeugkasten ausgestattet ist, heißt das nicht, dass der Mensch ihn nicht erweitern kann.

Eine in der Zeitschrift Science veröffentlichte Studie eines Teams von Pitt-Chemikern beschreibt einen neuen Weg zur Herstellung "unnatürlicher" Aminosäuren, die in proteinbasierten Therapien Verwendung finden und neue Zweige der organischen Chemie erschließen könnten.

"Dies ist eine völlig neue Transformation: neu für die Natur und neu für die Chemie", sagt Peng Liu, Professor für Chemie an der Kenneth P. Dietrich School of Arts and Sciences und korrespondierender Autor der Studie. "Einem Enzym zu sagen, dass es eine unnatürliche Konfiguration einer Aminosäure erzeugen soll, ist ungewöhnlich, und man muss es mit sorgfältigem Bio-Engineering machen.

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Ändert man nur einen Teil eines größeren Proteins, kann man seine Form und seine Funktion verändern. Daher versprechen unnatürliche Aminosäuren neue Therapien wie Antibiotika oder Immunsuppressiva, die auf Proteine oder ihre kleineren Verwandten zurückgreifen.

Die Herstellung solcher Moleküle im Labor ist jedoch ein mühsamer, mehrstufiger Prozess: Die Teile der Aminosäure, die sich miteinander verbinden, um eine Proteinkette zu bilden, müssen geschützt werden, während die Forscher den Rest des Moleküls chemisch umwandeln. Die in der neuen Arbeit beschriebene Reaktion ist jedoch einfacher und effizienter und bietet den Chemikern ein bisher nicht gekanntes Maß an Kontrolle darüber, wie die Atomgruppen im entstehenden Molekül ausgerichtet sind.

Außerdem wird dabei ein chemisches Werkzeug, ein PLP-Enzym, auf ungewöhnliche Weise eingesetzt. Enzyme sind Proteine, die Reaktionen katalysieren - normalerweise können sie, selbst wenn ihre Funktionen durch Bioengineering verändert werden, nur bekannte chemische Prozesse beschleunigen, die Chemiker auf andere, wenn auch langsamere Weise erreichen könnten. In Verbindung mit einem lichtempfindlichen molekularen Katalysator kann das Enzym in dieser neuen Reaktion jedoch weit mehr als das erreichen.

"Man kann argumentieren, dass biotechnologisch hergestellte Enzyme eine bessere Effizienz als kleine Molekülkatalysatoren bieten, aber sie katalysieren dieselbe Reaktion", sagt Liu (Bild rechts). "Aber dies ist eine völlig neue Reaktion. Sie hat vorher einfach nicht existiert."

Lius Gruppe nutzt Computersimulationen, um den komplizierten Tanz zu verstehen, der sich bei einer chemischen Reaktion auf der Ebene der Atome und Elektronen abspielt, und fügt dem "Was", das von experimentell arbeitenden Gruppen entdeckt wird, das "Warum" hinzu. Für diese Arbeit arbeiteten Liu und der Pitt-Postdoktorand Binh Khanh Mai (links im Bild) mit einem Forscherteam der UC Santa Barbara unter der Leitung von Yang Yang zusammen - eine Zusammenarbeit, die seit 2014 besteht, als Yang als Gaststudent einen Sommer in Lius Labor verbrachte.

Liu und Mai vertieften sich in die von Yangs Gruppe bereitgestellten Daten, um zu verstehen, wie und warum die Reaktion ablief, und enträtselten die für Chemiker unsichtbaren Zwischenschritte. Bei einem Schritt, den das Duo besonders genau unter die Lupe nahm, muss ein Elektron auf seinem Weg zwischen zwei Molekülen eine ungewöhnlich lange Strecke zurücklegen. "Wir mussten die Wahrscheinlichkeit dieses Vorgangs sorgfältig modellieren, weil dieser Schritt in der Natur neu ist und den gesamten Reaktionsmechanismus unterstützt", so Liu.

Diesen Modellen liegt eine enorme Rechenleistung zugrunde. Liu nennt das Pitt Center for Research Computing als einen wesentlichen Bestandteil des Erfolgs des Labors, da die komplexen Simulationen, die die Gruppe durchführt, um die Feinheiten chemischer Reaktionen zu verstehen, Zeit mit hochmodernen, leistungsstarken Supercomputern erfordern.

Dennoch gibt es immer noch offene Fragen, und diese Arbeit ist nur der erste Schritt in einer Reihe von Kooperationen zwischen den beiden Teams. Wenn sie besser verstehen, warum die ungewöhnliche Reaktion abläuft, könnte Lius Gruppe die Möglichkeit eröffnen, sie in verschiedenen Kontexten zu nutzen, um eine Vielzahl neuer chemischer Werkzeuge, Medikamente und mehr zu schaffen.

"Man kann sich vorstellen, wie viele verschiedene Arten von unnatürlichen Aminosäuren man herstellen könnte - es gibt eine fast unbegrenzte Anzahl", so Liu. "Können wir diese Erkenntnisse also nutzen, um auch andere neue Reaktionen zu entwickeln?"

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