Neue, einfache und zugängliche Methode schafft wirkungssteigernde Struktur in Medikamenten
Ein bisher unbeschriebenes chemisches Verfahren könnte einen sichereren und praktischeren Weg zur Herstellung von Cyclopropanen bieten - ein Schlüsselelement in vielen Medikamenten und Medikamentenkandidaten
Chemische Strukturen, so genannte Cyclopropane, können die Wirksamkeit vieler Arzneimittel erhöhen und ihre Eigenschaften feiner abstimmen. Herkömmliche Verfahren zur Herstellung dieser Strukturen funktionieren jedoch nur bei bestimmten Molekülen und erfordern hochreaktive - möglicherweise explosive - Inhaltsstoffe. Nun hat ein Forscherteam der Penn State University einen sicheren, effizienten und praktischen Weg zur Herstellung von Cyclopropanen an einer Vielzahl von Molekülen mit Hilfe eines bisher unbeschriebenen chemischen Prozesses gefunden und demonstriert. Bei weiterer Entwicklung könnte die neue Methode die Art und Weise verändern, wie dieser wichtige Prozess bei der Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln abläuft.
Eine neue Methode bietet eine einfache, sichere und praktische Möglichkeit, Cyclopropane - eine Schlüsseleigenschaft, die die Wirksamkeit vieler Medikamente und Medikamentenkandidaten erhöht - in Molekülen zu erzeugen. Cyclopropane sind Ringe aus drei miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen, die in vielen derzeit von der FDA zugelassenen Arzneimitteln vorkommen, darunter solche zur Behandlung von COVID-19, Asthma, Hepatitis C und HIV/Aids. In einem chemischen Diagramm erscheinen sie als Dreieck (hier in rot), mit einem Kohlenstoffatom an jedem Punkt. Eines der Kohlenstoffatome ist mit dem Rest des Medikamentenmoleküls verbunden, die beiden anderen sind jeweils mit zwei Wasserstoffatomen verbunden.
Giri Lab/Penn State ; CC BY-SA
Cyclopropane sind ein Schlüsselelement in vielen Medikamenten, die derzeit von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen sind, darunter solche zur Behandlung von COVID-19, Asthma, Hepatitis C und HIV/Aids. Diese Strukturen können die Wirkung eines Medikaments erhöhen, seine Auflösungsfähigkeit im Körper verändern, seine Wechselwirkungen mit unbeabsichtigten Zielen minimieren und seine Leistung auf andere Weise feinabstimmen. Cyclopropane sind ein Ring aus drei miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen, wobei ein Kohlenstoff an den Rest des Arzneimittelmoleküls und die beiden anderen an jeweils zwei Wasserstoffatome gebunden sind.
"Cyclopropane sind ein wesentlicher Bestandteil vieler Arzneimittel, und ihre Hinzufügung zu Arzneimittelkandidaten kann ein wichtiger Teil des Verfahrens zur Entdeckung von Arzneimitteln sein", sagte Ramesh Giri, Professor für Chemie am Eberly College of Science der Penn State und Leiter des Forschungsteams. "Bisherige Bemühungen zur Verbesserung der Bildung von Cyclopropanen konzentrierten sich auf die Veränderung eines mechanistischen Weges, der vor mehr als 60 Jahren entwickelt wurde. Wir sind das Thema von einer anderen Seite angegangen und haben einen völlig neuen Weg gefunden, der einfach, praktisch und breit anwendbar ist."
Die neue Methode wandelt eine bestimmte chemische Struktur von Verbindungen, die Alkenen genannt werden und bei der Synthese vieler Moleküle verwendet werden, in Cyclopropane um. Die Methode macht sich die "Radikalchemie" zunutze, bei der in Zwischenschritten der Reaktion einige Kohlenstoffatome mit ungepaarten Elektronen, den sogenannten freien Radikalen, zurückbleiben, die die Reaktion vorantreiben. Diese spezielle Methode nutzt sichtbares Licht, um die Reaktion einzuleiten, und verwendet gewöhnliche chemische Bestandteile, einschließlich Sauerstoff.
Herkömmliche Methoden zur Herstellung von Cyclopropanen erfordern hochreaktive und schwer zu beschaffende Inhaltsstoffe und müssen unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden, und die resultierenden Verbindungen haben oft eine sehr kurze Haltbarkeit. Diese instabilen Inhaltsstoffe sind entscheidend für die Herstellung einer Zwischenverbindung im Prozess, die als Carben bezeichnet wird - ein hochreaktives Kohlenstoffatom mit zwei ungepaarten Elektronen. Bei der neuen Methode wird das Carben-Zwischenprodukt vollständig umgangen, indem die ungepaarten Elektronen einzeln als Radikale erzeugt werden.
"Alle Zutaten, die für diesen Weg verwendet werden, sind im Handel erhältlich oder im Labor leicht herzustellen und erfordern keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen, und das Endprodukt kann über längere Zeiträume gelagert werden", so Giri. "Wir können alle Zutaten in einem Gemisch zusammenfügen, während wir der Luft mit nur 10 % Sauerstoff ausgesetzt sind, und es läuft in einem Schritt ab. Die Reaktion ist so einfach und sicher, dass wir sie sogar als Teil eines Chemielabors für Grundschüler vorsehen.
Ein weiteres Manko der traditionellen Methoden ist, dass sie im Allgemeinen nicht mit komplexen Molekülen funktionieren. Aus diesem Grund werden Cyclopropane in der Regel zu Beginn der Synthese eingebaut, wenn das Molekül weniger komplex ist. Die folgenden Schritte können jedoch dazu führen, dass sich der Ring öffnet, und spätere Versuche, Derivate des Moleküls herzustellen, würden ein Zurückgehen zu diesen frühen Schritten erfordern. Mit der neuen Methode gelang es den Forschern, eine Reihe von Alkenen mit einer großen Bandbreite an Komplexität in Cyclopropane umzuwandeln, darunter pharmazeutisch relevante Verbindungen wie das Steroid Estron, Penicillin und Vitamin B.
"Wir haben die gesamte Bandbreite der Molekülkomplexität erforscht, die bei der Arzneimittelsynthese auftreten kann", so Giri. "In einigen Fällen könnte man mit herkömmlichen Methoden das gleiche Endprodukt herstellen, allerdings in viel mehr Schritten. In anderen Fällen wären herkömmliche Methoden nicht in der Lage, diese Produkte herzustellen, weil die Ausgangs-Alkene zu empfindlich oder zu komplex sind. Die neue Methode ist nicht nur sicherer, effizienter und praktischer, sondern hat auch ein breiteres Anwendungsspektrum als herkömmliche Methoden."
Einige der Bestandteile der Reaktion können auch ausgetauscht werden, um dem Endprodukt zusätzliche chemische Gruppen hinzuzufügen und so verschiedene therapeutische Ziele zu erreichen. Einer der Bestandteile der Reaktion ist eine Art von Verbindung, die als Methylen bezeichnet wird. Es gibt Hunderte von verschiedenen Methylen, die im Handel erhältlich sind, jedes mit einer spezifischen chemischen Gruppe, die es zu einem Methylen macht, sowie anderen Gruppen, die sich unterscheiden und theoretisch dem Alken hinzugefügt werden könnten, wenn ein Cyclopropan entsteht. Die Forscher demonstrierten die Bandbreite der neuen Methode anhand von 19 verschiedenen Methylenverbindungen.
"Die Idee, Alkene mit Hilfe einer auf sichtbarem Licht basierenden Reaktion und radikalischer Chemie in Cyclopropane umzuwandeln, erscheint zunächst kontraintuitiv, weshalb es für uns so wichtig war, diese neue katalytische Methode gründlich zu demonstrieren", so Giri. "Die Schlüsselerkenntnis war die Einführung von Sauerstoff in die Reaktion, der zur Bildung eines Radikals beiträgt, das dann mit dem Alken interagiert. Mein Labor hat andere Reaktionen untersucht, bei denen Alkene zur Bildung eines Radikals verwendet werden, und wir haben uns gefragt, ob sich die gleiche Idee auch auf die Bildung von Cyclopropanen anwenden lässt."
Als Nächstes planen Giri und sein Labor, die Methode so zu erweitern, dass sie industriell nutzbar ist.
"Bei zukünftiger Entwicklung und Skalierung hat diese Methode das Potenzial, die Art und Weise, wie Alkene cyclopropaniert werden, zu verändern, was wichtige Auswirkungen auf die Entdeckung, Entwicklung und Herstellung von Medikamenten haben könnte", sagte er.
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