UC Davis-Forscher erreichen Totalsynthese von Ibogain

Entdeckung schafft Möglichkeiten zur Untersuchung der therapeutischen Eigenschaften von Ibogain und verwandten Verbindungen

10.02.2025

Ibogain - ein psychoaktives Pflanzenderivat - hat wegen seiner süchtig machenden und depressionshemmenden Eigenschaften Aufmerksamkeit erregt. Ibogain ist jedoch eine endliche Ressource, die aus in Afrika heimischen Pflanzen wie dem Ibogastrauch(Tabernanthe iboga) und dem kleinfrüchtigen Voacanga-Baum(Voacanga africana) gewonnen wird. Darüber hinaus kann seine Verwendung zu Herzrhythmusstörungen führen, was Sicherheitsrisiken mit sich bringt und ein besseres Verständnis der molekularen Struktur des Stoffes und seiner biologischen Wirkungen erforderlich macht.

In einer in Nature Chemistry erschienenen Studie berichten Forscher des Instituts für Psychedelika und Neurotherapie (IPN) der University of California, Davis, über die erfolgreiche Totalsynthese von Ibogain, Ibogain-Analoga und verwandten Verbindungen aus Pyridin - einer relativ kostengünstigen und weithin verfügbaren Chemikalie.

Die Strategie des Teams ermöglichte die Synthese von vier natürlich vorkommenden Ibogain-verwandten Alkaloiden sowie mehrerer nicht-natürlicher Analoga. Die Gesamtausbeute reichte von 6 % bis 29 % nach nur sechs oder sieben Schritten, was eine deutliche Steigerung der Effizienz gegenüber früheren Syntheseversuchen zur Herstellung ähnlicher Verbindungen darstellt.

"Ibogain ist aufgrund seiner komplexen chemischen Struktur nur schwer in nennenswerten Mengen herzustellen, und diese schwierige Chemie hat in der Vergangenheit die Bemühungen der medizinischen Chemie zur Entwicklung verbesserter Analoga eingeschränkt", so der korrespondierende Autor der Studie, David E. Olson, Direktor des IPN und Professor für Chemie, Biochemie und molekulare Medizin an der UC Davis. "Die Durchführung der Totalsynthese löst beide Probleme. Wir können es herstellen, ohne tonnenweise Pflanzenmaterial ernten zu müssen, und wir können auch Analoga herstellen, von denen einige wirklich interessante Eigenschaften aufweisen."

Trotz des Herzrisikos von Ibogain stellt Olson fest, dass die Substanz als Mittel zur Behandlung von Drogenkonsumstörungen, traumatischen Hirnverletzungen und anderen Erkrankungen an Beliebtheit gewinnt.

"Einige Leute wollen Wege finden, Ibogain sicherer zu verabreichen, und es könnte möglich sein, das Risiko durch sorgfältige Herzüberwachung und Magnesiumergänzung zu mindern", sagte er. "Aber vielleicht brauchen wir einfach Ibogain 2.0, eine bessere Version, die immer noch diese tief greifenden antisüchtig machenden und antidepressiven Wirkungen hat, aber nicht dieses kardiale Risiko birgt."

Interessante Analoga

Olson hob zwei Ibogain-Analoga hervor, die in der Studie untersucht wurden. Das erste Analogon war das Spiegelbild von Ibogain. In der Chemie wird diese spiegelbildliche Eigenschaft als Chiralität bezeichnet. Wie die linke und die rechte Hand können solche molekularen Verbindungen nicht übereinander gelegt werden.

"Die Natur produziert nur eine Version, und wenn die therapeutischen Wirkungen von Ibogain auf Wechselwirkungen mit einer anderen chiralen Einheit, wie einem Enzym oder Rezeptor, zurückzuführen sind, dann würde man erwarten, dass nur die natürliche Version eine Wirkung hat", so Olson. "Aber wenn es unspezifisch ist, dann würden beide Verbindungen eine Wirkung haben."

Als die Forscher die Auswirkungen von Ibogain und seinem Spiegelbild auf die Neuronen testeten, stellten sie fest, dass nur die natürliche Verbindung das neuronale Wachstum fördert.

"Damit konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass die Wirkung von Ibogain wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass es an einen bestimmten Rezeptor gebunden ist", so Olson. "Wir wissen nicht genau, welcher Rezeptor das ist, aber die unnatürliche Verbindung ist ein gutes Werkzeug, um diese Biologie zu erforschen."

Das zweite Analogon von Interesse war (-)-10-Fluoribogamin. In den Experimenten zeigte die Verbindung außergewöhnliche Auswirkungen auf die Struktur und Funktion von Neuronen, indem sie das Wachstum und die Wiederverknüpfung förderte. Darüber hinaus zeigte es starke Wirkungen auf Serotonintransporter, d. h. auf Proteine, die den Serotoninspiegel an den Synapsen regulieren.

"Der Serotonin-Transporter ist das Ziel vieler Antidepressiva und es wird angenommen, dass er für die therapeutische Wirksamkeit von Ibogain von Bedeutung ist", so Olson.

Den Forschern zufolge deuten die Ergebnisse darauf hin, dass (-)-10-Fluoribogamin als Mittel zur Behandlung von Substanzkonsumstörungen, Depressionen und verwandten neuropsychiatrischen Erkrankungen weiter untersucht werden sollte.

Sicherere und wirksamere Medikamente

Laut Olson hat das Team zehn Jahre lang mehrere Synthesewege erforscht, die alle unterschiedlich wirksam sind.

"Viele dieser Iboga-Alkaloide und Ibogain-Analoga werden nicht aus billigen, leicht verfügbaren Ausgangsstoffen hergestellt", so Olson. "Der Unterschied zu unserer Strategie besteht darin, dass wir uns auf sehr häufig vorkommende, kostengünstige Chemikalien stützen und die Teile in nur wenigen Schritten zusammensetzen können. Insgesamt war es unser Ziel, einen effizienteren Prozess zu schaffen".

Das Forschungsteam hofft, dass ihre Strategie der Totalsynthese den Forschern einen Fahrplan für den effizienten Zugang zu Ibogain-Analoga liefert, der letztendlich zu sichereren und wirksameren Medikamenten führt.

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