Neuartige Methode zur Synthese wertvoller fluorierter Arzneimittelverbindungen
Forscher der National University of Singapore (NUS) haben eine neue katalytische Umwandlung entwickelt, die Epoxide in fluorierte Oxetane umwandelt, eine begehrte, aber schwierig herzustellende Klasse von Arzneimittelmolekülen, die jahrelang nicht synthetisch hergestellt werden konnten. Indem sie einen Weg zu diesen wertvollen Wirkstoffmolekülen freilegt, öffnet diese Entdeckung möglicherweise die Tür zu neuen Medikamenten für die Arzneimittelforschung.
Von links nach rechts: Dr. Tan Tong-De, Assoc. Prof. Koh Ming Joo und Frau Wang Yu-Qi vom Fachbereich Chemie der NUS waren wichtige Mitglieder des multidisziplinären Forschungsteams, das das neuartige katalytische System zur Synthese fluorierter Arzneimittelverbindungen entwickelte.
National University of Singapore
Das Forschungsteam wurde von Associate Professor Koh Ming Joo vom Fachbereich Chemie der NUS geleitet, zusammen mit Professor Eric Chan vom Fachbereich Pharmazie und Pharmazeutische Wissenschaften der NUS und Professor Liu Peng von der Universität Pittsburgh in den Vereinigten Staaten von Amerika.
Viergliedrige Heterozyklen wie Oxetane und β-Lactone sind häufige Motive in Naturprodukten und Arzneimitteln, wofür zahlreiche Beispiele sowohl in synthetischen als auch in biologischen Studien dokumentiert sind. Die Einführung von Fluor in organische Moleküle verleiht oft wünschenswerte Eigenschaften, was zu erfolgreichen Ergebnissen in der Arzneimittelforschung beigetragen hat. In diesem Sinne führt der isosterische Ersatz einer CH2-Einheit in einem Oxetan (oder einer C=O-Gruppe in einem β-Lacton) durch CF2 zu α,α-Difluoroxetanen, einer geschätzten Klasse von heterocyclischen Verbindungen mit kombinierten Eigenschaften von Heterocyclen mit kleinen Ringen und Fluor. Diese fluorierten Oxetane sind vielversprechend als Leitverbindungen für die Weiterentwicklung zu neuen Arzneimitteln, doch ihre synthetische Herstellung ist Chemikern bisher weitgehend entgangen.
Assoc. Prof. Koh sagte: "Mit den herkömmlichen Methoden zum Aufbau des Oxetanrings können α,α-Difluoroxetane nicht direkt hergestellt werden, da es an geeigneten fluorhaltigen Vorläufern oder Reagenzien oder an beidem mangelt. Außerdem führt die herkömmliche Chemie häufig zu Komplikationen wie Ringbruch, Defluorierung und anderen unerwünschten Nebenreaktionen. Ein neuer synthetischer Ansatz war eindeutig erforderlich."
Eine neue Methode zur Synthese von fluorierten Oxetanen
Die Forscher wichen von der üblichen Syntheselogik ab, indem sie eine neue Strategie entwickelten, bei der eine Difluorcarbenspezies selektiv in die Struktur leicht verfügbarer dreigliedriger Epoxide eingebaut wird. Dieser Prozess wird durch einen kostengünstigen Kupferkatalysator erleichtert, der das Difluorcarben stabilisiert, das aus einem handelsüblichen Organofluor-Vorläufer erzeugt wird. Der resultierende Kupfer-Difluorocarbenoid-Komplex koordiniert mit dem Epoxid und löst eine ortsselektive Ringspaltung und Cyclisierung aus, um das gewünschte α,α-Difluoro-Oxetan-Produkt über ein metallacylisches Zwischenprodukt zu erhalten. Computergestützte Studien der Gruppe von Prof. Liu gaben Aufschluss über den neuen Reaktivitätsmodus und den zugrunde liegenden Mechanismus. Darüber hinaus untermauerten Studien zur Lipophilie und metabolischen Stabilität, die von Prof. Chans Team durchgeführt wurden, das Potenzial dieser fluorierten Oxetane als wertvolle Arzneimittelgerüste.
Um den praktischen Nutzen ihrer Methode zu demonstrieren, synthetisierten die Forscher erfolgreich fluorhaltige Analoga von Oxetan-, β-Lacton- und Carbonyl-Pharmakophoren, die häufig in einer Vielzahl biologisch aktiver Verbindungen vorkommen. Berechnete elektrostatische Potenzialkarten von isosterischem Oxetan, α,α-Difluoroxetan und β-Lacton zeigten außerdem das Potenzial dieser Verbindungen, als Analoga zueinander zu dienen.
"Indem wir einen zuverlässigen Weg zu fluorhaltigen Oxetanen gefunden haben, können wir diese Motive nun in das Design neuartiger niedermolekularer Therapeutika einbeziehen. Dies eröffnet spannende Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Medikamente, mit denen bisher unheilbare Krankheiten behandelt werden könnten", fügte Assoziationsprofessor Koh hinzu.
Derzeit laufen Studien zur Untersuchung der biologischen Eigenschaften dieser neu synthetisierten Arzneimittelanaloga und zur Ausweitung der Methodik auf andere Klassen von heterozyklischen arzneimittelähnlichen Verbindungen.
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