Totalsynthese eines Phosphatase-Inhibitors enthüllt unerwartetes Selektivitätsprofil: Neuer Wegweiser zu Pharmaka?
Eine Vielzahl verschiedener Phosphatasen, Enzyme, die Phosphatgruppen von Proteinen abspalten, spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation zellulärer Vorgänge. Entsprechend groß ist das Interesse an Stoffen, die spezielle Phosphatasen selektiv hemmen. Eine Überraschung erlebten deutsche Forscher jüngst, als sie einen in der Literatur beschriebenen Phosphatase-Inhibitor mit Antitumorwirkung "nachbauten": Der Hemmstoff zeigt ein völlig anderes Selektivitätsprofil als diesem ursprünglich zugeschrieben wurde - und macht den Stoff damit vielleicht sogar noch interessanter.
Alois Fürstner und Fabian Feyen vom Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, sowie Heino Prinz und Herbert Waldmann vom Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie, Dortmund, hatten sich die Totalsynthese von TMC-69-6H vorgenommen, das auf einem Pilz-Naturstoff basiert. Unter einer Totalsynthese versteht man den Nachbau eines Natur-stoffes aus einzelnen Bausteinen, um dessen genaue Struktur aufzuklären und um größere Mengen für weiter gehende Untersuchungen verfügbar zu machen. Eine ungewöhnliche palladiumkatalysierte Kopplung zwischen zwei Kohlenstoffatomen war der Schlüsselschritt auf dem Weg zu dem aus mehreren Ringen bestehenden Molekülgerüst. Auf den Erfolg des gelungenen Nachbaus folgte jedoch Ernüchterung: Die an anderer Stelle beschriebene starke Inhibition des Zellzyklus-Regulators Cdc25-Phosphatase durch TMC-69-6H, Erklärung für die Antitumorwirkung der Verbindung, ließ sich nicht bestätigen.
Dennoch war die Mühe nicht umsonst, denn die beschriebene Antitumorwirkung von TMC-69-6H ist unumstritten. Die Experimente der MPI-Forscher ergaben, dass TMC-69-6H zwar nicht die Cdc25-Phosphatase, statt dessen aber verschiedene andere Phosphatasen inhibiert, darunter PTB 1B und PP1. PTB 1B ist ein zentraler Regulator für die Aktivität des Insulin-Rezeptors. Inhibitoren der Phosphatase PTB 1B werden als Kandidaten für die Behandlung von Diabetes Typ II, Insulin-Resistenz sowie Fettleibigkeit gehandelt. Die Phosphatase PP1 spielt, wie die Cdc25-Phosphatase, unter anderem eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus. PP1-Inhibitoren sollten daher wirksame Cytostatika sein. "Für die Phosphatasen PBT 1B und PP1 wird bereits intensiv nach Hemmstoffen gefahndet," so Fürstner. "Verbindungen vom TMC-69-6H-Typ wurden bisher nicht in Betracht gezogen und könnten frischen Wind in die Wirkstoffforschung bringen."
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