Wie Wissenschaftler chemische Entdeckungen durch Automatisierung beschleunigen
Neuer Arbeitsablauf zur statistischen Modellierung kann die Arzneimittelentdeckung und die synthetische Chemie voranbringen
Ein neuer automatisierter Arbeitsablauf, der von Wissenschaftlern des Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) entwickelt wurde, hat das Potenzial, Forschern die Möglichkeit zu geben, die Produkte ihrer Reaktionsexperimente in Echtzeit zu analysieren - eine Schlüsselfunktion, die für künftige automatisierte chemische Prozesse benötigt wird.
Wissenschaftler des Berkeley Lab haben einen neuen automatisierten Arbeitsablauf entwickelt, der statistische Analysen zur Verarbeitung von Daten aus der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (NMR) einsetzt. Dieser Fortschritt könnte dazu beitragen, die Entdeckung neuer Arzneimittel zu beschleunigen und die Entwicklung neuer chemischer Reaktionen zu beschleunigen.
Jenny Nuss/Berkeley Lab
Der entwickelte Arbeitsablauf - der statistische Analysen zur Verarbeitung von Daten aus der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (NMR) anwendet - könnte dazu beitragen, die Entdeckung neuer Arzneimittel zu beschleunigen und die Entwicklung neuer chemischer Reaktionen zu beschleunigen.
Die Wissenschaftler des Berkeley Lab, die die bahnbrechende Technik entwickelt haben, sagen, dass der Arbeitsablauf die molekulare Struktur von Produkten, die durch chemische Reaktionen gebildet werden, die bisher noch nie untersucht wurden, schnell identifizieren kann. Sie berichteten kürzlich über ihre Ergebnisse im Journal of Chemical Information and Modeling.
Neben der Entdeckung von Medikamenten und der Entwicklung chemischer Reaktionen könnte der Arbeitsablauf auch Forschern helfen, die neue Katalysatoren entwickeln. Katalysatoren sind Substanzen, die eine chemische Reaktion bei der Herstellung nützlicher neuer Produkte wie erneuerbare Kraftstoffe oder biologisch abbaubare Kunststoffe erleichtern.
"Was die Leute an dieser Technik am meisten begeistert, ist ihr Potenzial für die Reaktionsanalyse in Echtzeit, die ein integraler Bestandteil der automatisierten Chemie ist", sagte der Erstautor Maxwell C. Venetos, ein ehemaliger Forscher in der Abteilung Materialwissenschaften des Berkeley Lab und ehemaliger Doktorand in Materialwissenschaften an der UC Berkeley. Er schloss sein Promotionsstudium im vergangenen Jahr ab. "Unser Arbeitsablauf ermöglicht es einem wirklich, das Unbekannte zu erforschen. Man ist nicht mehr durch Dinge eingeschränkt, auf die man bereits eine Antwort weiß."
Der neue Arbeitsablauf kann auch Isomere identifizieren, d. h. Moleküle mit derselben chemischen Formel, aber unterschiedlicher atomarer Anordnung. Dies könnte die Prozesse der synthetischen Chemie, beispielsweise in der pharmazeutischen Forschung, erheblich beschleunigen. "Dieser Arbeitsablauf ist der erste seiner Art, bei dem die Benutzer ihre eigene Bibliothek erstellen und sie auf die Qualität dieser Bibliothek abstimmen können, ohne auf eine externe Datenbank angewiesen zu sein", so Venetos.
Neue Anwendungen vorantreiben
In der pharmazeutischen Industrie verwenden Arzneimittelentwickler derzeit Algorithmen des maschinellen Lernens, um Hunderte von chemischen Verbindungen virtuell zu screenen, um potenzielle neue Arzneimittelkandidaten zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit gegen bestimmte Krebsarten und andere Krankheiten wirksam sind. Diese Screening-Methoden durchkämmen Online-Bibliotheken oder Datenbanken mit bekannten Verbindungen (oder Reaktionsprodukten) und gleichen sie mit wahrscheinlichen Wirkstoff-"Zielen" in Zellwänden ab.
Wenn ein Arzneimittelforscher jedoch mit Molekülen experimentiert, die so neu sind, dass ihre chemischen Strukturen noch nicht in einer Datenbank vorhanden sind, muss er in der Regel Tage im Labor verbringen, um die molekulare Zusammensetzung der Mischung zu bestimmen: Zunächst lassen sie die Reaktionsprodukte durch eine Reinigungsmaschine laufen und verwenden dann eines der nützlichsten Charakterisierungswerkzeuge im Arsenal eines synthetischen Chemikers, ein NMR-Spektrometer, um die Moleküle in der Mischung einzeln zu identifizieren und zu messen.
"Aber mit unserem neuen Arbeitsablauf könnte man all diese Arbeit innerhalb von ein paar Stunden erledigen", so Venetos. Die Zeitersparnis ergibt sich aus der Fähigkeit des Workflows, die NMR-Spektren von ungereinigten Reaktionsgemischen, die mehrere Verbindungen enthalten, schnell und genau zu analysieren - eine Aufgabe, die mit herkömmlichen NMR-Spektralanalysemethoden unmöglich ist.
"Ich freue mich sehr über diese Arbeit, da sie neuartige datengesteuerte Methoden auf das uralte Problem der Beschleunigung von Synthese und Charakterisierung anwendet", sagte die Hauptautorin Kristin Persson, eine leitende Wissenschaftlerin in der Abteilung Materialwissenschaften des Berkeley Labs und Professorin für Materialwissenschaft und -technik an der UC Berkeley, die auch das Materialprojekt leitet.
Experimentelle Ergebnisse
Der neue Arbeitsablauf ist nicht nur viel schneller als die Aufreinigungsmethoden im Labor, sondern hat auch das Potenzial, genauso genau zu sein. NMR-Simulationsexperimente, die mit Unterstützung des Materials Project im National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) am Berkeley Lab durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass der neue Arbeitsablauf Moleküle von Verbindungen in Reaktionsgemischen, die Isomere bilden, korrekt identifizieren und auch die relativen Konzentrationen dieser Verbindungen vorhersagen kann.
Um eine hohe statistische Genauigkeit zu gewährleisten, verwendete das Forschungsteam einen hoch entwickelten Algorithmus, der als Hamiltonian Monte Carlo Markov Chain (HMCMC) bekannt ist, um die NMR-Spektren zu analysieren. Außerdem führten sie fortgeschrittene theoretische Berechnungen durch, die auf einer Methode namens Dichtefunktionaltheorie basieren.
Venetos hat den automatisierten Arbeitsablauf als Open Source entwickelt, so dass die Benutzer ihn auf einem normalen Desktop-Computer ausführen können. Diese Bequemlichkeit ist für jeden in der Industrie oder im akademischen Bereich von großem Nutzen.
Die Technik entstand aus Gesprächen zwischen der Persson-Gruppe und den experimentellen Mitarbeitern Masha Elkin und Connor Delaney, ehemaligen Postdocs in der Gruppe von John Hartwig an der UC Berkeley. Elkin ist heute Professorin für Chemie am Massachusetts Institute of Technology und Delaney Professor für Chemie an der University of Texas in Dallas.
"Bei der Entwicklung von chemischen Reaktionen verbringen wir ständig Zeit damit, herauszufinden, was bei einer Reaktion in welchem Verhältnis entstanden ist", sagte John Hartwig, leitender Wissenschaftler in der Abteilung Chemische Wissenschaften des Berkeley Lab und Professor für Chemie an der UC Berkeley. "Bestimmte NMR-Spektrometrie-Methoden sind zwar präzise, aber wenn es darum geht, den Inhalt einer rohen Reaktionsmischung zu entschlüsseln, die eine Reihe unbekannter potenzieller Produkte enthält, sind diese Methoden viel zu langsam, um sie als Teil eines experimentellen oder automatisierten Arbeitsablaufs mit hohem Durchsatz einzusetzen. Und genau dabei könnte diese neue Fähigkeit zur Vorhersage des NMR-Spektrums helfen", sagte er.
Nachdem sie nun das Potenzial des automatisierten Arbeitsablaufs demonstriert haben, hoffen Persson und sein Team, ihn in ein automatisiertes Labor integrieren zu können, das die NMR-Daten von Tausenden oder sogar Millionen neuer chemischer Reaktionen gleichzeitig analysiert.
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